TERATOGENI Teratogeno un composto chimico che interferisce con

TERATOGENI Teratogeno è un composto chimico che interferisce con il normale sviluppo embrionale e che comporta difetti al feto Teratogeni Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli studi di Perugia 1

Le malattie dello sviluppo prenatale formano un gruppo eterogeneo a largo spettro. Malattie che sono geneticamente determinate Condizioni patologiche geneticamente predeterminate la cui patogenesi dipende largamente dall'interazione tra l'organismo in via di sviluppo, l'organismo materno e altre influenze esterne Le malattie causate da fattori esogeni Teratogeni Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli studi di Perugia 2

Il rischio teratogenetico spontaneo in gravidanza è del 3% Maternal age Teratogeni Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli studi di Perugia 3

Una malattia dello sviluppo prenatale ha come conseguenza: - o la perdita del feto - o la presenza di malformazioni congenite Gli elementi che determinano il risultato patologico (tipo e entità della malformazione): - l'agente causale - il periodo di sviluppo fetale in cui agisce - la concomitante esposizione ad altre molecole tossiche - la suscettibilità al danno geneticamente determinata Teratogeni Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli studi di Perugia 4

Circa il 10% dei difetti congeniti è causato da fattori esogeni Teratogeni Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli studi di Perugia 5

FDA Clasification of Teratogens (1) Category A: Adequate, well-controlled studies in pregnant women have not shown an increased risk of fetal abnormalities. Category B: Animal studies have revealed no evidence of harm to the fetus; however, there are no adequate and well controlled studies in pregnant women OR animal studies have shown an adverse effect, but adequate and well-controlled studies in pregnant women have failed to demonstrate a risk to the fetus. Category C: Animal studies have shown an adverse effect, and there are no adequate and well-controlled studies in pregnant women OR no animal studies have been conducted, and there are no adequate and well-controlled studies in pregnant women. Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli studi di Perugia 6

FDA Clasification of Teratogens (2) Category D: Studies, adequate well-controlled or observational, in pregnant women have demonstrated a risk to the fetus. However, the benefits of therapy may outweigh the potential risk. Category X: Studies, adequate well-controlled or observational, in animals or pregnant women have demonstrated positive evidence of fetal abnormalities. The use of the product is contraindicated in women who are or may become pregnant. Teratogeni Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli studi di Perugia 7

Teratogeni Il problema del modello sperimentale animale Teratogeni Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli studi di Perugia 8

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Il periodo pre-impianto Teratogeni Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli studi di Perugia 10

• La maggior parte dei difetti cromosomici congeniti è letale • Anche le influenze ambientali ostili (cause tossiche, infettive ecc. ) che agiscono sugli embrioni durante lo stadio del preimpianto esercitano un effetto del tipo tutto o nulla: o il prodotto del concepimento muore, o lo sviluppo seguita senza problemi. • Infatti, durante la fase del preimpianto le cellule dell'embrione (blastomeri) sono equipotenti in termini di sviluppo e ciascuna può dare origine ad un organismo adulto. Teratogeni Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli studi di Perugia 11

Il periodo post-impianto (embrionale): dal 18° al 60° giorno seguenti il concepimento Il periodo dell’organogenesi Corrispondente ai processi di: Ø differenziazione Ø migrazione Ø apoptosi Teratogeni Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli studi di Perugia 12

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Il periodo dell’organogenesi dimostra una estrema sensibilità all’effetto teratogeno Teratogeni Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli studi di Perugia 16

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La velocità dello sviluppo embrionale è tale che l’effetto teratogeno può variare a secondo del giorno in cui il farmaco è stato assunto Teratogeni Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli studi di Perugia 18

Il caso della talidomide Teratogeni Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli studi di Perugia 19

Il caso della talidomide Thalidomide was originally manufactured by Grunenthal Pharmaceuticals in Germany. They were hoping to make a sedative (studies on cats confirmed the hypothesis only partially). Thalidomide was not addictive (barbiturates are) and it seemed safe (but in sugar syrups it could kill dogs). Thalidomide was marketed as an over the counter medication (i. e. , non-prescription) in Germany and other European countries as a sedative. Some patients complained thalidomide caused severe constipation. Some claimed it caused peripheral neuritis. Grunenthal responded with a form letter saying it was news to them because millions of users had no complaints. Some women (1961) used thalidomide to prevent nausea during pregnancy. Grunenthal said it was safe to do so because nursing mothers who used thalidomide did not produce unusually drowsy babies. Teratogeni Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli studi di Perugia 20

Il caso della talidomide A few babies appeared in German hospitals (and elsewhere) with an unusual birth defect: amelia or phocomelia. A few physicians suspected thalidomide and asked Grunenthal if other cases had been reported. Grunenthal denied others had written in (i. e. , they lied). Eventually scientists pinned it down to thalidomide after looking for false leads (e. g. , nuclear reactors). Grunenthal said they would sue for damages if physicians claimed thalidomide was responsible. Fortunately the press got hold of the story and Grunenthal retreated. They shredded documents and denied responsibility. Grunenthal got governments to pay or shielded themselves by law from class action suits and used loop-holes (statute of limitations) to deny responsibility. They called it an act of God. Teratogeni Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli studi di Perugia 21

Il caso della talidomide In the US before the scandal broke, Grunenthal was looking for a US market. Several companies turned it down because it wasn't a sedative as claimed. Grunenthal (through Richardson-Merrill) paid physicians in Cincinnati to give it to pregnant women as a morning sickness pill. They said they would ghost-write the medical articles for the participating physicians. Richardson-Merrill applied for a US license and was turned down by Frances Kelsey of the US Food and Drug administration. She did not like the reports of peripheral neuritis she had seen in the European literature. Richardson-Merrill wanted her fired as a bureaucrat obstructing trade. She ordered independent testing of thalidomide for its safety and effectiveness. Teratogeni Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli studi di Perugia 22

Il caso della talidomide Teratogeni Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli studi di Perugia 23

Il caso della talidomide University clinic in Hamburg Cases of Phocomelia Year 0 1940 -1959 1 1959 30 1960 154 1961 Approximately 5, 000 -7, 000 malformed infants were born to women who ingested thalidomide during pregnancy Teratogeni Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli studi di Perugia 24

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Il periodo fetale o fase embriogenetica tardiva: Dal 3° al 7° mese di gravidanza Dopo il terzo mese di gravidanza l'esposizione del feto umano alle influenze teratogene raramente determina gravi errori di morfogenesi. Teratogeni Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli studi di Perugia 28

Il periodo fetale o fase embriogenetica tardiva: Dal 3° al 7° mese di gravidanza • Sebbene alla fine del terzo mese di gravidanza i vari organi si siano già formati, in questo periodo molti di essi vanno incontro a processi di ristrutturazione, maturazione e adattamento funzionale. • La maturazione funzionale si compie a ritmi diversi nei differenti organi • Gli organi riproduttivi e il SNC sono tra i più lenti a giungere a maturazione Teratogeni Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli studi di Perugia 29

Il periodo fetale o fase embriogenetica tardiva: Dal 3° al 7° mese di gravidanza La maggior parte dei deficit anatomici (deformazioni) che si verificano in questo periodo sono dovuti a lesioni del SNC che determina ipomobilità fetale. Possiamo anche avere: - difetti agli organi di senso e riproduttivi - difetti di accrescimento (piccoli per la data) - difetti di maturazione Teratogeni Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli studi di Perugia 30

Uso di farmaci durante le settimane antecedenti il parto - crisi d’astinenza del neonato Ø alcol Ø eroina Ø antidepressivi triciclici Ø barbiturici e ansiolitici - aumentato sanguinamento e rischio d'emorragia (per la madre e per il bimbo) durante il parto Ø anticoagulanti Ø FANS Teratogeni Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli studi di Perugia 31

L'elenco dei teratogeni accertati comprende: • la maggior parte dei farmaci citotossici • i retinoidi (accutane) • alcuni farmaci antiepilettici (fenitoina, valproato, carbamazepina) • warfarin • corticosteroidi, androgeni, estrogeni (dietilstilbestrolo) • aminoglicosidi e tetracicline • inibitori dell’ACE • la talidomide e potenzialmente gli altri antiemetici • i metalli pesanti (funghicida in agricoltura) • l'alcool Teratogeni Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli studi di Perugia 32

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SINDROME ALCOLICA FETALE (FAS) epicanto

FAS Ø l'alcool etilico è uno dei più noti agenti teratogeni. Negli Stati Uniti la sindrome alcolica fetale si presenta nella percentuale di 1/600 -1/1. 000 nati vivi Ø la sindrome risulta correlata alla quantità di alcool consumato e condizionata da fattori genetici Ø circa il 30 -50% di tutti i nati da alcooliste che consumano > di 7 drink al giorno presenta la sindrome alcolica fetale, ma anche piccole quantità (2 drink al giorno), possono danneggiare il feto. Teratogeni Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli studi di Perugia 35

La FAS è caratterizzata da ü crisi d’astinenza alla nascita ü ritardo di crescita (al di sotto del 10° percentile) ü microcefalia ü ritardo mentale, da lieve a moderato (QI di un bambino di seconda/quarta elementare) ü facies peculiare: • circonferenza cranica diminuita • rime palpebrali di lunghezza ridotta e ptosi • epicanto • naso corto rivolto verso l’alto • labbro superiore sottile e appiattimento del solco verticale che va dal naso al labbro • talvolta palatoschisi, ipoplasia mandibolare, basso impianto delle orecchie

FAS microcefalia Teratogeni Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli studi di Perugia 37