Sndrome de Ovarios Poliqusticos Dra Virya Castro Acua

Síndrome de Ovarios Poliquísticos Dra. Virya Castro Acuña Servicio de Ginecología Hospital San Juan de Dios

Generalidades 1925 – 1935: Síndrome de Stein-Leventhal n 1964: Enfermedad poliquística del ovario n Síndrome de Ovarios Poliquísticos

Definición n Síndrome de ovarios poliquísticos: Hiperandrogenismo u Disfunción ovulatoria u Ausencia de enfermedades específicas de las glándulas suprarrenales, hipófisis o tumores productores de andrógenos. u n Prevalencia: 3. 4 - 6. 8% NIH / NICHHD. Consensus Conference, 1990.

Definición n Consenso de Rotterdam: u Disfunción ovulatoria u Hiperandrogenismo u Ovarios poliquísticos u Ausencia de enfermedades específicas de las glándulas suprarrenales, hipófisis o tumores productores de andrógenos. Fertil Steril 2004; 81: 19 -25

Fisiopatogenia Disregulación del eje hipotálamo-hipófisisgónada: u Disregulación de los pulsos de Gn. RH. u Hiperactividad del citocromo P 450 c 17. u Alteraciones del eje somatotrópico. n Resistencia a la insulina / hiperinsulinemia. n Alteraciones en la lipólisis. n

Alteraciones del eje hipotálamohipófisis-ovario

Disregulación del Pulso Generador de Gn. RH

Mecanismo de Regulación de los Genes que codifican las Subunidades de las Gonadotropinas. Gn. RH m. RNA LH m. RNA FSH m. RNA Endocr Rev 1997, 18: 46

Tono dopaminérgico ? Tono adrenérgico ? Tono opiode ? Leptina ? Insulina ? HIPOTALAMO Gn. RH HIPOFISIS LH FSH Science 2000, 289: 222 Endocrinol Metab Clin North Am 1999, 28: 295

Disregulación hipotálamo-hipofisaria Hipotálamo Gn. RH Estrona Estradiol Hipófisis LH FSH GH ACTH Andrógenos Ovario Ann Intern Med 2000, 132: 989

Hiperactividad del Citocromo P 450 c 17

Vía D-5 Colesterol Pregnenolona Vía D-4 3 -HSD 17 -hidroxilasa 17 -hidroxipregnenolona 17 -hidroxilasa 3 -HSD 17, 20 desmolasa DHEA Progesterona 17 -hidroxiprogesterona 17, 20 desmolasa 3 -HSD Androstendiona 17 -HSD Testosterona Nelson V. JCEM 2001; 86: 5925.

Alteraciones del Eje Somatotrópico

Eje Somatotrópico LH GH INSULINA OVARIO Granulosa HIGADO IGFBP-1 Disminución Actividad Aromatasa IGF-1 Teca Hiperactividad Citocromo P 450 c 17

Alteraciones Ováricas LH GH IGF-1 Insulina TECA Hiperactividad P 450 c 17 Androstendiona Testosterona Líquido Folicular IGFBP PROTEASAS IGFBP FSH GRANULOSA Actividad Aromatasa Maduración Folicular IGF-II - FSH + IGF-1

GH Insulina ACTH LH Ovarios IGF-1 Suprarrenales Citocromo P 450 c 17 Nelson V. JCEM 2001; 86: 5925. Rosenfield R. Fertl Steril 1990; 53: 785. Sustratos para la biosíntesis de andrógenos.

Resistencia a la Insulina Hiperinsulinemia

Mecanismos de resistencia a la insulina

Mecanismo de Acción de la Insulina Dunaif A Endocr Rev 1997; 18: 774.

Resistencia a la insulina Dunaif A Endocr Rev 1997; 18: 774.

Media ( ES) de la sensibilidad a la insulina (S 1) y la media de las concentraciones de insulina de 24 horas en mujeres delgadas y obesas controles y con SOP. JCEM 1996, 81: 2854

Efectos de la hiperinsulinemia I Hipófisis LH N S Ovarios U Andrógenos L I Suprarrenales N A Hígado SHBG T Libre Barnes R. N Eng J Med 1989; 320: 559.

Alteraciones en la Lipólisis

Alteraciones en la lipólisis Grasa Subcutánea ¯ Densidad receptores 2 Defecto posreceptor ? Grasa Visceral Sensibilidad receptores 1 - 2 - 3 Actividad PKA-HSL Lipólisis OBESIDAD Tono simpático Lipólisis R. I. AGLs Hiperinsulinemia JCEM 1997; 82: 1147, Diabetes 2002; 51: 484.

Obesidad y Síndrome de Ovarios Poliquísticos

Obesidad y Síndrome de Ovarios Poliquísticos n La fisiopatología del SOP auténtico es el descrito en mujeres delgadas. n La obesidad puede considerarse la consecuencia de las alteraciones metabólicas del síndrome.

Obesidad y Síndrome de Ovarios Poliquísticos n Obesidad Intensifica el grado de resistencia a la insulina. u Atenúa la disociación LH: FSH. u Disminuye la secreción de GH. u

Sensibilidad a la Insulina y peso corporal Correlación entre el índice de masa corporal y la sensibilidad a la insulina (SOP: r = -0. 63, P < 0. 0002; NC: r = -0. 65, P = 0. 0002) y la media de las concentraciones de 24 horas de insulina (PCOS: r = 0. 80, P <0. 0001; NC: r = 0. 73, P < 0. 0001), en mujeres con SOP (●) y normales (●). JCEM 1997, 82: 3728

Obesidad y Síndrome de Ovarios Poliquísticos n Obesidad Intensifica el grado de resistencia a la insulina. u Atenúa la disociación LH: FSH. u Disminuye la secreción de GH. u

Obesidad y Concentraciones de LH (A). Patrón pulsatil de LH. (B). Concentración media de 24 horas, amplitud y frecuencia de los pulsos de LH en mujeres delgadas y obesas controles y con SOP. JCEM 1996, 81: 2854

Obesidad y Concentraciones de LH Correlación entre el índice de masa corporal y la frecuencia, amplitud y concentraciones media de 24 horas de LH en mujeres con SOP ( ●) y normales (●). JCEM 1997, 82: 3728

Obesidad y Síndrome de Ovarios Poliquísticos n Obesidad Intensifica el grado de resistencia a la insulina. u Atenúa la disociación LH: FSH. u Disminuye la secreción de GH. u

Obesidad y Concentraciones de GH (A) Patrón pulsatil de GH (B) Concentración media de 24 horas, amplitud y frecuencia de los pulsos de GH en mujeres delgadas y obesas controles y con SOP. JCEM 1996, 81: 2854

Obesidad y Síndrome de Ovarios Poliquísticos n IMC normal u Menor RI u Mayor disociación LH: FSH u GH / IGF-1 actúan como cogonadotropinas n Obesidad u Mayor RI u Disociación LH: FSH se atenúa. u Insulina / IGF-1 actúan como co gonadotropinas.

Obesidad y Co-gonadotropinas JCEM 1996, 81: 2854

Síndrome de ovarios poliquísticos Resistencia a la insulina Alteraciones en la lipólisis Hiperandrogenismo Hirsutismo Trastornos menstruales Infertilidad Riesgo de carcinoma endometrial Manifestaciones metabólicas Obesidad Riesgo de diabetes mellitus Riesgo cardiovascular Lobo R. Ann Intern Med 2000; 132: 989.

Es importante el diagnóstico temprano como prevención de las alteraciones metabólicas del síndrome.

Diagnóstico n Hiperandrogenismo u T libre – índice de T libre u T total u DHEAS n Disfunción ovulatoria u Oligoamenorrea u Amenorrea Fertil Steril 2004; 81: 19 -25

Diagnóstico n Ovarios poliquísticos u La presencia de 12 o más folículos en cada ovario con diámetros de 2 -9 mm y/o aumento de volumen ovárico (mayor a 10 m. L). Fertil Steril 2004; 81: 19 -25

Diagnóstico n Exclusión de otras patologías… u 17 -OHP 4: 2 -3 ng/m. L u TSH u PRL Fertil Steril 2004; 81: 19 -25

Otras Consideraciones… n Resistencia a la insulina: u No se recomienda tamizaje u Algunos recomiendan la curva de tolerancia a la glucosa de 75 gr – 2 hrs poscarga Fertil Steril 2004; 81: 19 -25

Criterios diagnósticos para el síndrome metabólico en mujeres con el Síndrome de Ovarios Poliquísticos (3 de 5) Factor de Riesgo Valor Obesidad Abdominal (cintura) Mayor a 88 cm Triglicéridos ≥ 150 mg/d. L HDL-C Menor a 50 mg/d. L Presión arterial ≥ 130/ ≥ 85 Glicemia en ayuno y curva de tolerancia 110 -126 mg/d. L y/o 140 -199 mg/d. L 2 hrs poscarga Fertil Steril 2004; 81: 19 -25

Tratamiento

Hirsutismo y Acné n Anticonceptivos Orales Combinados u Norgestimato, desogestrel, drospirenona n Antiandrógenos u Acetato de ciproterona u Espironolactona (100 -200 mg/día) u Flutamida (250 mg/d. L) n Glucocorticoides N Engl J Med 2005; 352: 1223 -1236.

Oligomenorrea / Amenorrea n Riesgo de hiperplasia endometrial y carcinoma endometrial u Anticonceptivos orales u Progestina cíclica u Metformina: ovulación en 50% de las pacientes. N Engl J Med 2005; 352: 1223 -1236.

Resistencia a la insulina / Intolerancia a la glucosa n n n Reducción del peso Metformina u Metanálisis de 13 estudios (543 participantes): t Metformina vs placebo: OR para ovulación de 3. 88 (IC 95% 2. 25 -6. 69) t Metformina + clomifeno vs clomifeno: OR para ovulación de 4. 41 (IC 95% 2. 37 -8. 22). Pioglitazona / rosiglitazona N Engl J Med 2005; 352: 1223 -1236.

MEDICAMENTOS PARA EL SÍNDROME DE OVARIOS POLIQUÍSTICOS Agente Combinación de estrógeno más progestina Antiandrógenos Glucocorticoides Mecanismo de acción Ventajas y desventajas Ejemplos Etinilestradiol y norgestimato ¯LH y FSH Exposición cíclica del endometrio a estrógeno y progestina. ¯ Producción de Andrógenos. Efectivo para hirsutismo y acné. Etinilestradiol y drospirenona. Progestina actúa como antiandrogénico Riesgo de trombosis y alteraciones metabólicas. SHBG Inhibe la unión de andrógenos a su receptor. Suprimen ACTH y la producción de andrógenos suprarrenales Etinilestradiol y desogestrel Efectivo para hirsutismo y acné Acetato de ciproterona Riesgo de hipercalemia (espironolactona) o hepatitis ( flutamida) Flutamida ¯El exceso de andrógenos adrenales. ¯Riesgo de intolerancia a carbohidratos. Espironolactona Prednisona Dexametasona ¯Resistencia a la insulina. Osteopenia. Ganancia de peso. N Engl J Med 2005; 352: 1223 -1236.

MEDICAMENTOS PARA EL SÍNDROME DE OVARIOS POLIQUÍSTICOS Agente Mecanismo de acción Ventajas y desventajas Ejemplos Inhibidores de la 5 reductasa. Inhiben la 5 reductasa No inhiben específicamente la 5 reductasa de la unidad pilosebásea. Finasteride Inhibidores de la ornitina descarboxilasa Inhiben la ornitina descarboxilasa Eficacia mínimamente documentada. Eflornitina Uso tópico. Moderadamente efectivos como monoterapia Antiestrógenos Inducen LH y FSH Menos efectivos en obesas Citrato de clomifén Utiles asociados con sensibilizadores de insulina. Biguanidas Tiazolidinedionas ¯ La producción hepática de glucosa. Secreción de insulina Restaura los ciclos menstruales Metformín Poco efecto en hirsutismo Puede tener efectos directos en la esteroidogénesis ovárica. Efectos gastrointestinales Sensibilidad a la insulina ¯Insulina y andrógenos Rosiglitazona Puede tener efectos directos en la esteroidogénesis ovárica. ¯Efecto moderado en hirsutismo Pioglitazona Peso. ¯Ganancia de peso. N Engl J Med 2005; 352: 1223 -1236.