Sindrome da Inappropriata secrezione di ADH Tutor Prof

Sindrome da Inappropriata secrezione di ADH Tutor Prof. ssa M. Salerno AIF Dott. ssa L. Lepore

Iponatriemia Michele, 5 anni Da 3 giorni nausea, 5 episodi di vomito e cefalea in sede frontale, inappetenza Esame obiettivo Peso 20 kg Vigile e responsivo agli stimoli vocali. Colorito roseo pallido. SO 2 99% , MVF. FC 90 bpm PA 85/60 mmhg Refill capillare 2’’. TC 37, 8°C Esami di laboratorio Glicemia 89 mg/dl, Na+ 126 mmol/L; K 3. 5 mmol/L; Cl - 96 mmol/L, creatinina 0, 6 mg/dl, G. Bianchi 7560 /µl (N 4440/µl L 3050/µl M) Hb 12, 5 gr/dl piastrine 298000/µl PCR 1, 6 mg/L (vn <5 mg/L) Zofran 4 mg i. m Reidratazione : 800 ml di salina 0, 9% in 12 ore Rivalutazione clinica e poi EGA a 6 ore dall’inizio della terapia reidratante. Dopo 6 ore: p. H 7, 37 Glicemia 89 mg/dl, Na+ 125 mmol/L; K 3. 7 mmol/L; Cl- 101 mmol/L,

Iponatriemia: background + • 15 -30% dei pazieneti ospedalizzati • Nella maggior parte dei casi l’ponatriemia è asintomatica • In età pediatrica è dovuta prevalentemente a patologie del sistema nervoso centrale o dopo interventi neurochirurgici.

Quando si parla di iponatriemia ? Come inquadrare l’iponatriemia 1. Carenza Na+ (Perdita di H 2 O < perdita Na+) 2. Eccesso H 2 O (deficit relativo di Na+) 1. Eccesso di H 2 O superiore eccesso di Na+sierico < 135 mmol/L

Quando si parla di iponatriemia ? Come inquadrare l’iponatriemia 1. Carenza Na+ (Perdita di H 2 O < perdita Na+) 2. Eccesso H 2 O (deficit relativo di Na+) • Eccesso di H 2 O superiore eccesso di Na+sierico < 135 mmol/L

Quando si parla di iponatriemia ? Come inquadrare l’iponatriemia 1. Carenza Na+ (Perdita di H 2 O < perdita Na+) 2. Eccesso H 2 O (deficit relativo di Na+) • Eccesso di H 2 O superiore eccesso di Na+sierico < 135 mmol/L

Iponatriemia: classificazioni + Concentrazione sierica Na+ Lieve 130 mmol/L< Na+<135 mmol/L Moderata 125 mmol/L< Na+<129 mmol/L Grave Na+<125 mmol/L Tempi di istaurazione Acuta: insorta da tempo < 48 ore Cronica: insorta da tempo > 48 ore Tempo di istaurazione non noto Iponatriemia Cronica Clinical practice guideline on diagnosis and treatment of hyponatraemia. Spasovski et al. Nephrol Dial Transplant (2014)

Iponatriemia: classificazione Volemia Iponatriemia ipovolemica Iponatriemia euvolemica Iponatriemia ipervolemica Tonicità -iponatriemia non ipotonica osmolarità (>275 m. OSM/kg) -iponatriemia ipotonica osmolarità (<275 m. Osm/kg) Sintomatologia Moderatamente grave -nausea -confusione mentale -cefalea -andatura instabile Grave -Vomito -Distress cardiorespiratorio -Stato soporoso -Convulsioni -Coma (GCS ≤ 8) Clinical practice guideline on diagnosis and treatment of hyponatraemia. Spasovski et al. Nephrol Dial Transplant (2014)

Che ipotesi diagnostica fareste? Michele 5 anni Iponatriemia ① ② ③ ④ Episodio di gastroenterite Ipertensione endocranica Nefropatia altro Che indagini di approfondimento richiedereste? ① ② ③ ④ Esame urine Osmolarità plasmatica ed urinaria TC cranio Tutte le precedenti da 3 giorni Febbre , Nausea, 5 episodi di vomito e cefalea in sede frontale inapetenza FC 90 bpm PA 85/60 mm. Hh SO 2 99% refill 2’’ 400 ml salina 0, 9% Zofran TC Cranio: Craniofaringioma Osmolalità plasmatica 263 m. OSM/kg Osmolalità urinaria 230 m. OSM/kg Esame urine: PS 1007, ph 6, glucosio assente, proteine assenti, nitriti assenti, chetonuria 0, 7 mmol/L

Iponatriemia: diagnosi Diagnosis and treatment of hyponatriemia S. G. Ball et all Best Practice Clinical Reserch Endocrinology and Metabolism. (2016). Clinical practice guideline on diagnosis and treatment of hyponatraemia Spasovski et al. Nephrol Dial Transplant (2014)

Iponatriemia non ipotonica Misurare l’osmolalità plasmatica >275 m. Osm/kg NON IPOTONICA Valutare: Glicemia se ipergliglicemia calcolo il Na+ corretto Alcolemia Trigliceridi e colesterolo plasmatici Elettroforesi delle proteine sieriche

Iponatriemia ipotonica Osmplas <275 m. Osm/kg

…. Michele, 5 anni Glicemia 80 mg/dl, Na+ 126 mmol/L; K 3. 9 mmol/L; creatinina 0, 6 mg/dl, Osmolalità plasmatica 263 m. OSM/kg Osmolalità urinaria 230 m. OSM/kg Na+ urinario 120 mmol/L Cortisolemia ore 8 157 ng/ml ACTH 16, 8 pg/ml TSH 2, 27 μU/ml f. T 41, 27 ng/dl ✓

SIADH: meccanismi • Secrezione di ADH svincolata da osmolalità plasmatica e volemia • Secrezione di ADH ad osmolalità inferiori rispetto alla norma(reset osmostat) • Mutazione gain of function del recettore V 2 (ADH indosabile) The syndrome of inappropriate antidiuresis. Ellison DH et al. N Engl J Med. 2007 May

Pz ospedalizzato in terapia reidratante Bronchiolite Malattia di Kawasaki Chirurgia ipofisaria, Difetti della linea mediana Sindrome di Prader Willi

SIADH: diagnosi PPv 73 -100% (in presenza di iponatriemia) The syndrome of inappropriate antidiuresis. Ellison DH et al. N Engl J Med. 2007 May

Cerebral Salt Wasting Syndrome • Si verifica nelle patologie del sistema nervoso centrale • Inappropriato rilascio di BNP con natriuresi e deplezione di volume -tumori cerebrali -traumi cranici -idrocefalo -interventi neurochirugici -eventi cerebro vascolari Secretion of brain natriuretic peptide in patients with aneurysmal subarachnoid haemorrhage. Berendes E et al. Lancet 1997

SIADH: terapia • Se paziente asintomatico 1. Restrizione idrica Se iponatriemia moderata (125 mmol/L<Na+< 129 mmol/L) iponatriemia grave (Na + < 125 mmol/L) Se Mancata correzione Na+dopo 24 -48 ore 1. Terapia farmacologica Urea 0, 25 -0, 50 g/kg/die per os Vaptani (Tolvaptan)

SIADH: terapia • Se paziente asintomatico 1. Restrizione idrica Se iponatriemia moderata (125 mmol/L<Na+< 129 mmol/L) iponatriemia grave (Na + < 125 mmol/L) Obiettivo: Na+≥ 125 mmol/L Monitoraggio : Sodiemia ogni 4 -6 ore Limiti restrizione fluidi in età pediatrica La restrizione idrica nei bambini e nei lattanti, in particola modo, non è possibile per motivi di natura nutrizionale e comportamentale.

SIADH: terapia • Se paziente asintomatico 2. Terapia farmacologica Urea 0, 25 -0, 50 g/kg/die per os Vaptani (Tolvaptan) Urea o. Diuresi osmotica Scarsa palatabilità che causa scarsa compliance alla terapia o. Scarsa standardizzazione dei dosaggi (fino a 2 g/kg/die) o. Epatotossicità e nefrotossicità o. NO RCT su efficacia sicurezza e tollerabilità Huang EA et al. Oral urea for the treatment of chronic syndrome of inappropriate antidiuresis in children. J Pediatr. 2006 Jan Inappropriate antidiuretic hormone secretion: long-term successful urea treatment. Chehade H et al. Acta Paediatr. 2012 Jan de Solà-Morales O et al. Urea for management of the syndrome of inappropriate secretion of ADH: A systematic review. Endocrinol Nutr. 2014 Nov

SIADH: terapia • Se paziente asintomatico Tolvaptan Antagonista del recettore V 2 dell’ADH a livello del dotto collettore Aumenta la clearance dell’acqua libera 2. Terapia farmacologica Urea 0, 25 -0, 50 g/kg/die per os Vaptani (Tolvaptan) Approvato dall’EMA per iponatriemia euvolemica da SIADH Consigliato nell’iponatriemia grave (<125 mmol/L) Sete, secchezza delle fauci, aumento della minzione Case report in età pediatrica Marx-Berger D et al. Tolvaptan is successful in treating inappropriate antidiuretic hormone secretion in infants. Acta Paediatr. 2016 Jul Verbalis JG, et al. SALT Investigators. . Efficacy and safety of oral tolvaptan therapy in patients with the syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion. Eur J Endocrinol. 2011 May Schrier RW et al. SALT Investigators. . Tolvaptan, a selective oral vasopressin V 2 -receptor antagonist, for hyponatremia. N Engl J Med. 2006 Nov 16

SIADH: durata terapia

Iponatriemia: terapia 1. Sintomatica 2. Asintomatica Grave -Vomito -Distress cardiorespiratorio -Stato soporoso -Convulsioni -Coma (GCS ≤ 8) Moderatamente grave -nausea -confusione mentale -cefalea -andatura instabile

Iponatriemia con sintomatologia grave Gestione trattamento nella 1° ora incremento di 5 mmol/L • infusione di ipertonica al 3% : 2 ml/kg in 20 min (massimo 100 ml) • Controlla sodiemia al termine dell’infusione • Ripetere ipertonica al 3% in 20 min fino a incremento di 5 mmol/L Raggiungimento del TARGET e miglioramento dei sintomi • Sospendere infusione di ipertonica • Continuare con isotonica 0, 9% incremento della concentrazione Na sierico mmol/L totale nelle prime 24 ore 8 mmol/L nelle successive 24 ore fino al raggiungimento di Na+130 mmol/l 10 • Controlli ematici dopo 6 ore e 12 ore e a seguire ogni 24 ore, fino a che Na+ stabile in corso di terapia. • Ricercare le cause dell’iponatriemia

Iponatriemia con sintomatologia grave Gestione trattamento nella 1° ora incremento di 5 mmol/L • infusione di ipertonica al 3% : 2 ml/kg in 20 min (massimo 100 ml) • Controlla sodiemia al termine dell’infusione • Ripetere ipertonica al 3% in 20 min fino a incremento di 5 mmol/L Raggiungimento del TARGET e Mancato miglioramento dei sintomi • Continua infusione di ipertonica 3%, riducendo velocità con obiettivo di incremento Na+ 1 mmol/L/h • Interrompere infusione se: A. Na+ 130 mmol/L B. Miglioramento della sintomatologia C. Concentrazione di sodio nel siero aumenta complessivamente di 10 mmol/L • Controlli ematici ogni 4 ore • Ricercare altre cause che spieghino la sintomatologia oltre all’iponatriemia

Iponatriemia con sintomatologia Moderatamente grave TARGET: incremento Na+ 5 mmol/l in 24 ore • infusione di ipertonica al 3% : 2 ml/kg in 20 min (massimo 100 ml) • Iniziare rapida valutazione diagnostica trattamento specifico della causa • Continuare isotonica 0, 9% (o ipertonica 3%) limitando l’incremento del Na+ sierico a 10 mmol/L nelle prime 24 ore A 8 mmol/L dopo le prime 24 ore Fino al raggiungimento di Na+130 mmol/l • Controlli ematici ogni 1 ora, 6 ore e 12 ore • Se assente miglioramento della sintomatologia ricercare altre cause di iponatriemia • Se Na+ non aumenta nonostante identificazione della causa dell’iponatriemia gestire come gravemente sintomatico

Iponatriemia asintomatica ACUTA • ACUTA riduzione acuta del Na+, (riduzione di oltre 10 mmol/L): singola infusione ipertonica al 3% 2 ml/kg in 20 min (massimo 100 ml) • • • STOP fluidi o farmaci che possono contribuire a determinare iponatriemia Iniziare valutazione diagnostica e trattamento della causa Controllare dopo 4 ore dall’infusione Iponatriemia asintomatica CRONICA • Se iponatriemia lieve non trattare • Se Iponatriemia moderata o grave isotonica al 0, 9% l’incremento del Na+< 10 mmol/L nelle prime 24 ore <8 mmol/L nelle giornate successive • Controlli ematici ogni 6 ore finché Na+ stabile in corso di terapia.

iponatriemia: terapia Cosa devo sapere? ? ü Quanto Na+ c’è nelle Soluzioni? ü Deficit di Na+ sierico= (Na+normale- Na+sierico)x 0, 6 x peso kg ü Variazione di Na+ nel siero dopo terapia (Formula di formula di Adrogué-Madias ) {[Na+] infuso – [Na+] siero} Variazione [Na+] siero = {Acqua corporea totale* + 1} *Acqua corporea totale 70% 65% 60% 70% kg peso corporeo, a 6 mesi kg peso corporeo, ad 1 anno kg peso corporeo, età successive e donna kg peso corporeo, uomo

Correzione troppo rapida • Mielinolisi Pontina Centrale Quando sospettarla? Se l’aumento della concentrazione sierica di Na+ è stato >10 mmol/L nelle prime 24/H > 8 mmol/L nelle successive giornate • Insorge entro alcuni giorni dalla correzione troppo rapida dell’iponatriemia • Si manifesta con sintomi neurologici che includono Confusione Agitazione Disartria Tetraparesi spastica o flaccida Morte • Più frequente nelle correzioni dell’iponatriemia cronica

Take Home messages • Trattare sempre iponatriemia sintomatica • Correggere iponatriemia sintomatica con ipertonica al 3% • Limitare l’incremento della sodiemia a: 10 mmol/L nelle prime 24 ore 8 mmol/L nelle successive 24 ore Oppure 18 mmol/L in 48 ore • Attenzione alla correlazione tra il grado di iposodiemia e la clinica