IPONATREMIE E SINDROME DA INAPPROPRIATA SECREZIONE DI ADH

IPONATREMIE E SINDROME DA INAPPROPRIATA SECREZIONE DI ADH Alessandro Peri a. peri@dfc. unifi. it Dip. Fisiopatologia Clinica, Unità di Endocrinologia Università degli Studi di Firenze

IPONATREMIA Riduzione delle concentrazioni plasmatiche di sodio al di sotto di 135 m. Eq/L UN PROBLEMA CLINICO RILEVANTE IPONATREMIA NEL 15 -30% DEI PAZIENTI RICOVERATI Robinson AG and Verbalis JG 2002 Williams Textbook of Endocrinology 10 th, 300– 313

CLASSIFICAZIONE IPONATREMIE IPOTONICHE NON IPOTONICHE Osmolarità plasmatica 2 x[Na+]pl. + glicemia (mg/dl)/18 + azotemia (mg/dl)/2. 8

CLASSIFICAZIONE IPONATREMIE IPOTONICHE IPONa. CON Osm. Pl. ü Iperglicemia (ogni di 100 mg/dl oltre 100 provoca natremia di circa 2 m. Eq/L) NON IPOTONICHE IPONa. CON = Osm. Pl. üPseudo-iponatremia ü Presenza di concause di iponatremia

IPONATREMIE IPOTONICHE ESPRESSIONE DI UN ECCESSO DI H 2 O RISPETTO AL CONTENUTO DI Na+ CHE PUO’ ESSERE NORMALE, INCREMENTATO O DIMINUITO ECCESSO DI H 2 O ECCESSIVO INTAKE DI H 2 O CON NORMALE CAPACITA’ ESCRETORIA ALTERATA CAPACITA’ ESCRETORIA RENALE DI H 2 O In base al volume extra-cellulare (VEC) ü Polidipsia primaria ü Ipo. Na+ con VEC ü Ipo. Na+ con = VEC ü Ipo. Na+ con VEC Adroguè HJ and Madias EN 2000 N Eng J Med 342: 1581– 1589

IPONATREMIE IPOTONICHE Na+ extracellulare H 2 O corporea totale Vol. extracell. Cause Perdite gastrointestinali Ipovolemia M. Addison Diuretici Nefropatie Na+-disperd. Cerebral salt wasting s. Euvolemia SIADH X Ipocortisolismo ( ACTH) Ipotiroidismo Insufficienza cardiaca Ipervolemia Cirrosi Sindrome nefrosica Insufficienza renale H 2 O Na+ H 2 O = Na+ H 2 O Na+

Terminologia: da SIADH (s. da inappropriata secrezione di ADH a SIAD (s. da inappropriata antidiuresi). Feldman et al. , 2005

CAUSE DI SIAD(H) NEOPLASIE (SECREZIONE ECTOPICA DI ADH) ETP polmone, pancreas, vescica; linfomi e leucemie, sarcomi, mesoteliomi, timomi. DISORDINI NEUROLOGICI Meningiti/encefaliti, tumori cerebrali, ESA, traumi cranici MALATTIE POLMONARI Polmoniti, TBC; pneumotorace, tumori, grave BPCO, ventilazione a pressione positiva MISCELLANEA Psicosi acute, AIDS, idiopatica, genetiche, nicotina, stress, dolore, nausea FARMACI

SIAD(H) E PATOLOGIE POLMONARI Secrezione ectopica di ADH da parte di neoplasie polmonari maligne. Ridotto tono inibitorio vagale sulla secrezione di ADH.

CAUSE DI SIAD(H) NEOPLASIE (SECREZIONE ECTOPICA DI ADH) ETP polmone, pancreas, vescica; linfomi e leucemie, sarcomi, mesoteliomi, timomi. DISORDINI NEUROLOGICI Meningiti/encefaliti, tumori cerebrali, ESA, traumi cranici MALATTIE POLMONARI Polmoniti, TBC; pneumotorace, tumori, grave BPCO, ventilazione a pressione positiva MISCELLANEA Psicosi acute, AIDS, idiopatica, genetiche, nicotina, stress, dolore, nausea FARMACI

FARMACI E SIAD(H) SECREZIONE ADH SENSIBILITA’ AD ADH Oppioidi (morfina) FANS Inibitori re-uptake serotonina Antidepressivi triciclici Sulfaniluree I generazione (es. amitriptilina) Antipsicotici (fenotiazine, butirrofenoni) Antitumorali (vincristina, vinblastina, ciclofosfamide e. v. ) (clorpropamide, tolbutamide) Ciclofosfamide e. v. Carbamazepina Inibitori pompa protonica (omeprazolo, lansoprazolo) Bromocriptina Carbamazepina “Ecstasy” Amiodarone

SIAD(H): CRITERI DIAGNOSTICI MAGGIORI • Iponatremia ipotonica • “Inappropriata” osmolalità urinaria (>100 m. Osm/kg H 20) • “Inappropriata” eliminazione urinaria di Na+ (>30 m. Eq/L) con normale assunzione Na+ e H 20 • Clinicamente euvolemia (assenza di edemi o segni deplezione volume) • Normale funzione renale, surrenalica, tiroidea • No recente uso di diuretici Bartter FC and Schwartz WB 1967 Am J Med 42: 790– 806

SIAD(H): CRITERI DIAGNOSTICI MINORI • Test carico idrico (20 ml/kg) (escrezione<90% in 4 h o Osmur>100 m. Osm/kg) • Livelli di AVP (inappropriatamente elevati per Osmpl) Reynolds RM and Seckl JR 2005 Clin Endocrinol 63: 366 -374

Flowchart diagnostica delle iponatremie Iponatremia ridotta Osmolalità plasm Considera: scompenso cardiaco, cirrosi, s. nefrosica VEC normale/alta Considera: iperglicemia o pseudoiponatremia aumentato ridotto normale Osmolalità urin <100 mosm Kg H 20 Considera: perdita di liquidi gastroint. , m. di Addison, “Cerebral saltwasting syndrome”, nefropatie Nadisperdenti, diuretici >100 mosm Kg H 20 Considera: polidipsia Parenti G et al 2007 Nat Clin Pract Endocrinol Metab Considera: SIAD(H), ipocortisolismo, ipotiroidismo

TERAPIA DELLE IPONATREMIE Valutazioni fondamentali: ü Caratterizzazione del tipo di iponatremia. ü Individuazione della eziologia. ü Se possibile, rimuovere la causa. ü Valutare la presenza o meno di sintomi (dipendono sia dall’entità del deficit di Na che dalla rapidità con cui il deficit si è instaurato). Di solito sono prevedibili sintomi neurologici più o meno marcati per Na <120 -125 m. Eq/l

IPONATREMIA: CLINICA Na+ <120 m. Eq/L Letargia Anoressia Nausea, vomito Irritabilità Cefalea Debolezza muscolare Crampi Na+ <110 m. Eq/L Sonnolenza Confusione Depressione riflessi Estensione plantare Convulsioni Coma Morte Modificato da Baylis PH 2003 Int J Biochem Cell B 35: 1495– 1499

TERAPIA IPONATREMIA SINTOMATICA RICERCARE E CORREGGERE EVENTUALE CAUSA SOTTOSTANTE ED INIZIARE TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA SE IPOTIROIDISMO O IPOSURRENALISMO DURATA h / L / q 1 E m -2 ACUTA (<36 -48 h) h CRONICA / q/L E m. 5 0 VALUTARE VEC IPOVOLEMIA IPERVOLEMIA EUVOLEMIA Sal. isotonica ev (0. 9%) Sal. ipertonica (3%) + FUROSEMIDE

TERAPIA IPONATREMIA ASINTOMATICA RICERCARE E CORREGGERE EVENTUALE CAUSA SOTTOSTANTE ED INIZIARE TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA SE IPOTIROIDISMO O IPOSURRENALISMO VALUTARE VEC IPOVOLEMIA IPERVOLEMIA EUVOLEMIA IDRATAZIONE per os o ev con Sal. isotonica (0. 9%) RESTRIZIONE IDRICA (+ dieta ipersodica 10 g/die) RESTRIZIONE IDRICA + FUROSEMIDE

TERAPIA IPONATREMIA: LA “RESTRIZIONE IDRICA” Non deve essere fatta “a caso” Somministrare liquidi pari al volume urinario del giorno precedente - 500 ml In assenza del volume urinario si consiglia di iniziare con 800 -1000 ml/die

TERAPIA IPONATREMIA Quale velocità di correzione? REGOLA FONDAMENTALE: evitare correzioni troppo rapide!! In linea di massima provocare un aumento del Na+ pl. di 0. 5 m. Eq/L/h (solo in casi gravi e sintomatici, 1 -2 m. Eq/L/h, nelle fasi iniziali). Sono stati descritti casi di MPC con incrementi di Na+ di 9 -10 m. Eq/L/24 h o 19 m. Eq/L/48 h …. we recommend a target rate of correction that does not exceed 8 m. Eq/L/24 h Adroguè HJ, Madias EN 2000 N Eng J Med 342: 1581 – 1589

i. e. taurine, glutamate, myoinositol, phosphocreatin Adroguè HJ, Madias EN 2000 N Eng J Med 342: 1581– 1589

Demeclociclina Causa DI nefrogenico Effetto ritardato Possibile nefrotossicità Litio Causa DI nefrogenico Effetti coll. SNC Cardiotossicità ALTRI INTERVENTI FARMACOLOGICI NELLE IPONATREMIE NORMO- ED IPERVOLEMICHE IERI OGGI. . . E DOMANI Antagonisti *non-peptidici V 2 R Fenitoina ¯Secrezione ADH Scarsa efficacia Urea Diuresi osmotica No in insf. ren. o epat Scarsa palatabilità *antag. peptidici: risultati non soddisfacenti per effetti misti anche di tipo agonista

da: Chen et al. , Nat Cl Pr Nephrol, 2: 82 -95, 2007 I VAPTANI, legandosi ai recettori V 2, bloccano l’azione dell’AVP sulla ritenzione di H 2 O, agendo quindi con effetto “acquaretico” (eliminazione di H 2 O pura e non elettroliti!).

MECCANISMO D’AZIONE DEI VAPTANI TUBULO COLLETTORE urine sangue P H 2 O PKA AQP 2 H 2 O P AC AQP 2 ATP Gα s P AVP V 2 R AVP o tt fe Ef H 2 O P c. AMP o tic re ua q ac AVP

VAPTANI E CORREZIONE DELLA IPONATREMIA Tolvaptan Placebo Schrier et al. , NEJM, 355: 2099 -112, 2006

ESEMPIO DI TRATTAMENTO CON TOLVAPTAN Caso di iponatremia secondaria a SIAD(H) in paz con polmonite * Netto miglioramento delle condizioni generali * Na (m. Eq/l) Tolvaptan 15 mg/die Tolvaptan 30 mg/die Tolvaptan 15 mg/die Restriz. idrica Salina ipertonica + furosemide Giorno Tolvaptan 15 mg ogni 2 gg

Indicazioni bibliografiche Robinson AG and Verbalis JG 2002 Williams Textbook of Endocrinology 10 th, 300– 313 Adroguè HJ and Madias EN 2000 N Eng J Med 342: 1581– 1589 Turchin A et al 2003 N Eng J Med 349: 1465 -1469 (Pseudoiponatremia) Feldman BJ et al 2005 N Eng J Med 352: 1884– 1890 (SIADH nefrogenica) Palmer BF 2003 Trends Endocrinol Metab 14: 182 -187 (Cerebral Salt Wasting syndrome) Schrier RW et al. 2006 N Engl J Med 355: 2099 -112 (SALT 2 trial) Parenti G et al 2007 Nat Clin Pract Endocrinol Metab 3: 369 -375 Peri A 2012 J Clin Endocrinol Metab 98: 1321 -1332