LA TOXOPLASMOSE CONGENITALE M Martinez LE PARASITE TOXOPLASMA

LA TOXOPLASMOSE CONGENITALE M. Martinez

LE PARASITE

TOXOPLASMA GONDII • • • Toxoplasma gondii connu depuis 1908 Toxon- = « arc » => aspect en croissant Intracellulaire obligatoire Parasite des mammifères et oiseaux Excrété en oocytes par 1% des chats 3 formes: 1) Oocytes: résultat de la multiplication sexuée uniquement dans les intestins des félins 2) Tachyzoites (tachy- = rapide) : phase de multiplication rapide et d’invasion généralisée 3) Bradyzoites (brady- =lent) : phase dormante secondaire à la réponse immunitaire avec formation de kystes Présence de kystes dans la viande: • 5 -92% agneau • 3 -35% porc • 0 -9% bœuf Gershon: Krugman's Infectious Diseases of Children, 11 th ed. - 2004 - Mosby, Inc.

LE CYCLE DE REPLICATION 10 -100 m m >106 d’oocytes/jour pd 1 -3 sem ! TOXOPLASMA GONDII (Résistant à la congélation contrairement aux kystes) (Détruits par la congélation à 12à -18°C pd 24 h HAS) Présence de kystes dans la viande: • 5 -92% agneau • 3 -35% porc • 0 -9% bœuf Délai de 1 -7 j Transmission verticale foetale Invasion tissulaire généralisée par tachyzoites Formation de kystes (muscle, cerveau, rétine) = réservoir à vie !

LA MERE ET LE FOETUS

INFECTION MATERNELLE Prévalence de femmes infectées avant la grossesse: • Femmes aux USA ≈10% • Femmes en France ≈ 60% => 40% seront suivie ! • Femmes européenne: 37 -58% (en diminution depuis 30 ans). • Femmes sous les tropiques: ad 80% ! Séroconversion pendant la grossesse • 1/100 -1/1’ 000 en moyenne • En France cela représente ≈ 6000 femmes/an Symptômes lors de séroconversion • Aymptomatique dans > 50% des cas • Sd mononucléosique : Ø Lymphadénopathies (7 -25% des cas) Ø Syndrome grippal : T°, fatigue, céphalées, myalgies

INFECTION MATERNELLE Dépistage de seroconversion maternelle et foetale: • Dépistage systématique en France, Autriche et Slovénie • Dépistage à la naissance aux Danemark, Angleterre, Suède, Irlande, Danemark, Pologne Mexique, Brésil, USA (certains états)… • Dépistage en Suisse ad 2008: • Bilan prénatal ou en début de grossesse • Si mère négative, sérologies toutes les 6 semaines. • Si séroconversion, suivi US 1 x/mois + PCR sur LA et traitements selon résultats.

TRANSMISSION FŒTO-MATERNELLE 100% 1 er trimestre 2ème trimestre 3ème trimestre Le risque d’infection fœtale augmente lors de séroconversions maternelles tardives

RISQUE DE LESIONS CEREBRALES 100% 1 er trimestre 2ème trimestre 3ème trimestre Le risque de lésions intracrâniennes est maximal pour les séroconversions maternelles lors du 1 er trimestre

RISQUE DE LESIONS OCCULAIRES 100% 1 er trimestre 2ème trimestre 3ème trimestre Le risque de lésions occulaire n’est pas dépendant de la date de séroconversion maternelle

INFECTION ET PRONOSTIC Le risque de transmission et la sévérité des lésions est « time-dependant » Transmission verticale 15 -25% Début de grossesse 1 er trimestre 20 -60% 30 -54% 2ème trimestre 21 -28% 60 -90% 3ème trimestre 0 -11% Moyenne 33% Fin de grossesse Moyenne 4% Atteinte fœtale* * La charge parasitaire (>100 parasites) est un facteur de risque de sévérité indépendant • Hydrops fetalis • Strabisme, choriorétinite • Encéphalite, microcéphalie, hydrocéphalie, calcifications cérébrales, retard du développement, convulsions, surdité • RCIU, anémie, ictère, hépatites, thrombopénie, pneumonie, myocardites, Sd néphrotique, vomissements/diarrhées, hypothermie, adénopathies, T°, rash/pétéchies, bandes métaphysaires

COMMENT 1) DATER l’INFECTION MATERNELLE ? 2) AFFIRMER L’INFECTION FŒTALE ? 3) TRAITER LA MERE ET LE FOETUS?

OUTILS DIAGNOSTICS • SEROLOGIES (Ig. M, Ig. G, Ig. A, Ig. E) • PCR • • AC/HS test (test d’agglutination différentielle) Ultrason foetal • Détection directe du toxoplama dans tissus et fluides (Sabin-feldmann)

OUTILS DIAGNOSTICS: SEROLOGIES Les Ig. M = infection « récente » ? • Ig. M détectable dès 2 semaines post-infection (pic à 1 mois) • Ig. M avec persistance longue de 10 -24 mois (90% positif ad 4 mois et 22% ad 12 mois !). • Ig. M pouvant être faussement positives sur stimulation polyclonale non spécifique du système immunitaire : • Infectieuse: HIV, CMV, EBV, ehrlischiose, ricketssie • Maladie autoimmunes: LED, ARJ, sclérodermie • Certaines tumeurs • Interférence avec FR, ANCA Les Ig. M n’ont de signification que si leur taux est élevé et sont insuffisantes seules pour affirmer une infection récente et même une infection tout court !

OUTILS DIAGNOSTICS: SEROLOGIES (2) Les Ig. G = infection « ancienne » ? • Cinétique plus fiable que celle des Ig. M => analyse en parallèle de 2 sérums à 3 semaines d’intervalle, dans le même laboratoire, par la même technique => Une stabilité du taux permet de conclure à une infection antérieure à 2 mois. • Avidité des Ig. G (si Ig. M positifs): • Haute avidité (>60%)=> infection ayant eu lieu > 3 -5 mois avant => utile pour dater les séroconversions dans premier trimestre de grossesse. • Faible avidité (<30%) peut persister des mois => la présence d’AC de faible avidité ne permet pas seul de signer une infection récente. • Problèmes des conversions d’unités Ig. G entre les labos (UI, indice, titre, UIE) • Interaction avec ttt de spiramycine qui diminue la stimulation antigénique => la production des Ig. G => risque de faux négatif si traitement préventif débuté entre 2 dosages.

OUTILS DIAGNOSTICS: SEROLOGIES (3) Dosage des Ig. A et Ig. E • Disparaissent vite peuvent être utile pour dater l’infection • Cinétique non utilisable contrairement à Ig. G. • N’existent pas à l’état naturel comme les Ig. M.

OUTILS DIAGNOSTICS: RAPPORT DES AG AC/HS test =test d’agglutination différentielle Utilisation de 2 Ag du toxoplasma: • 1 Ag externe du toxoplasma (AC) précoces et retrouvés majoritairement en phase aigüe • 1 Ag cytoplasmique (HS) plus tardif => retrouvé majoritairement en phase chronique => Le rapport des Ag AC/HS permet de donner des arguments pour dire si l’on est en phase aigüe, tardive ou équivoque

OUTILS DIAGNOSTICS: DETECTION DU PARASITE ENTIER Sabin-Feldman dye test (méthode de référence) • Détection de la toxoplasmose par incubation du serum du patient dans du bleu de méthylène => très sensible et spécifique • En l’absence d’AC=> les tachyzoites vivants deviennent rond avec un cytoplasme très bleu • En présence d’AC les tachyzopites sont abîmés => perdent leur cytoplasme et prennent un aspect « fantômes »

CONSENSUS DE DEPITSAGE ET TRAITEMENTS ?

US positif si: • Hydrocéphalies, calcification SNC. • Hépato-splénomégalie et hyperdensités. • Ascite, épanchement pleuraux ou péricardiques. • Epaississement placentaire. Management of Toxoplasma gondii Infection during Pregnancy Clin. Inf. Dis. , Jose G. Montoya and Jack S. Remington Clin Infect Dis. 2008 Aug 15; 47(4): 554 -66. Review.

Article Lancet 2007, vol 369, p. 115 Þ Revue de 26 études cohortes avec en tout 550 enfants infectés Þ Faible évidence d’une diminution de la transmission si traitement instauré < 3 semaines après la séroconversion maternelle Þ Pas d’évidences que le traitement prénatal diminue les séquelles

PROBLEMES NON RESOLUS 1. Délai pour la confirmation de la séroconversion maternelle => traitement éventuel efficace trop tardif (post phase tachyzoite). 2. Traitement de spiramycine qui fausse l’interprétation du 2ème dosage Ig. G maternel 3. Traitement fœtal de pyriméthamine utilisable seulement dès 18 SA (tératogène). 4. Absence de de traitement anténatal efficace. TRAITEMENT PREVENTIFS CONTROVERSES PAS DE CONSENSUS INTERNATIONAL ATTENTE DE GROSSES ETUDES RANDOMISEES ATTITUDE SUISSE = STOP DEPISTAGE ANTENATAL !

PREVENTION CONCRETE • Eviter contact avec les chats • Ne pas manger de viande rouge, œufs crus, lait non pasteurisé, fruits et salades non lavés ou non pelé, se laver les mains après contact avec ces produits. • Cuir (>66°C) ou congeler (-12 -18°C pendant > 24 h) les produits à risque avant de les manger • Mettre des gants pour éviter contact avec la terre/sable. • Changer la litière des chats 3 -5 x/semaine mais avec des gants ce qui ne laisse pas le temps aux oocytes de maturer en forme infectieuse. • Eviter que des insectes se posent sur la nourriture (mouches, cafards, etc…) La prévention seule permet de diminuer l’incidence de la toxoplasmose de 60% Foulon W, Naessens A, Derde MP. Evaluation of the possibilities for preventing congenital toxoplasmosis. Am J Perinatol 1994; 11: 57 -62.

A LA NAISSANCE Cf. “Prise en charge de la toxoplasmose chez l’enfant” - Pediatrica Vol. 21 No. 5 2010

QUELS SYMPTÔMES ? • • Rash maculopapulaire Hépato-spléno-megalie, jaunice, thrombocytopénie Microcéphalie, convulsions, microophtalmie Lymphadénopathie généralisée (rare) AD 80% DES NOUVEAUX-NES INFECTES SONT ASYMPTOMATIQUES ! LES SYMPTOMES PEUVENT ÊTRE DIFFERES AUX PREMIERS MOIS DE VIE ! PENSER AUSSI AU DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL: • CMV congénitale • Syphilis congénitale • Sepsis • Méningite aseptique.

DEPISTAGE SYSTEMATIQUE A LA NAISSANCE? • Systématique chez tous les nouveaux-nés: Suède, Irlande, Danemark, Pologne Mexique, Brésil, USA (certains états) ? • En cas de séroconversion maternelle comme en France ? • Pas de dépistage comme en Angleterre • Dépistage selon prévalence dans le pays?

DEPISTAGE AVEC LE GÜTHRIE? • • • Screening systématique de tous les nouveau-né au Danemark entre 1999 -2002 (262’ 912 naissances) Test fait en même temps que Güthrie sur même papier: • Step 1: Dosage Ig. M et Ig. A (FEAI: fluorescent enzyme immuno assay) à J 5 -10 • Si step 1 positif => Step 2: Dosage Ig. M (ISAGA: immunosorbent agglutination assay) • Si Step 2 positif => Contrôles sanguins mère-enfant en parallèles (Ig. G, Ig. M, Ig. A) + test Sabin-feldmann + controle sérologique Ig. G à 12 mois. Diagnostic fait en moyenne à 29 jours et début traitement instauré en moyenne dès 32 jours de vie Le screening néonatal coûte 1/10 par rapport au screening anténatal Arch. Dis. Child 2006, 91: 629

DEPISTAGE « CLASSIQUE » ET PROBLEMES

SEROLOGIES (Ig. G, Ig. M, Ig. A) Technique: les sérologies doivent se faire: • En parallèle chet la mère et l’enfant • • Avec même technique (prévenir le appeler le labo) • PAS SUR LE SANG DU CORDON (risque de faux positifs) Présence d’Ig. M = diagnostic ? • Ig. M présent chez 50 -75% enfants avec toxoplasmose congénitale => 25 -50% de faux négatifs ex. : • Traitement maternel durant la grossesse • Séroconversion maternelle en début de grossesse (disparition des Ac) • Séronconversion juste avant le terme (Ac pas encore présent)

SEROLOGIES (Ig. G, Ig. M, Ig. A) Ig. G utile mais difficile de les différentier des Ig. G maternel => • Besoins de CTRL ultérieurs pour voir si ils augmentent • Diagnostic si persistance à 12 mois de vie • Comment différentier d’une infection post-natale dans l’intervalle ? Finalement 1. Les Ig. M néonatales sont surtout utiles pour détecter les infections surtout de la 2ème moité de la grossesse (les moins graves…) 2. Il ne faut pas conclure trop vite que l’enfant n’a pas été infecté (faux positif et faux négatifs) ! 3. Les Ig. G ne donnent le diagnostic mais tardivement

Bien que la majorité des enfant infectés soient asymptomatiques, 40% ont déjà des lésions à la naissance si on fait un examens plus poussé (FO, US cérébral): • Choriorétinite • Lésions intracrânienne A QUI FAIRE UN BILAN EXTENSIF ? Cf. “Prise en charge de la toxoplasmose chez l’enfant” - Pediatrica Vol. 21 No. 5 2010 BILAN EXTENSIF SI SYMPTÔMES OU SEROLOGIES NEONATALES POSITIVES => Prévenir les infectiologues et discuter bilan plus large: • Examen ophtalmologique (FO) • US cérébral +/- Rx crâne et CT • PL avec dosage Ig. G et PCR pour la toxoplasmose +/- cultures • PCR sur urines, sang • Examen des tissus ou liquides (placenta, cordon ombilical)

ATTEINTE SNC • Chez 1 -3% des toxoplasmoses congénitales • La toxoplasmose doit être évoqué comme étiologie dans toutes les anomalies neurologique chez les enfant de < 1 an surtout si il existe une atteinte rétinienne associée => si • Hydrocéphalie • Calcifications • Convulsions • Paralysie cérébrale Hydrocéphalie Calcifications Toxoplasmose CMV

ATEINTE OCULAIRE = CHORIORETINITE • Symptômes: Vision trouble, photophobie, epiphora, perte de la vision centrale • Délai apparition ad 2 -3ème décade puis récurrences par la suite le plus souvent depuis les bords de la lésion • 50 -80% auront un déficit visuel unilatéral => 90% auront une vision normale sur l’œil sain. • Seulement 1% de choriorétinite lors d’infection après la naissance • • Pediatrics 2004; 113: 1562 -1572. Rétinite nécrosante Bors nets, centre d’aspect cotoneux Anciennes cicatrices hyperpigmentées +/- vitrites +/- décollement de rétine DD: CMV, Syphilis, M. tuberculosis

TRAITER ? QUI ET COMMENT?

TRAITEMENT (HUG) • Traitement des NNés infectés asymptomatiques ad 12 mois par: • Spiramycine 100 mg(=300’ 000 UI)/kg/j) pendant 2 semaines puis • Pyrimethamine (1 mg/kg/semaine) en 1 dose + sulfadoxine (20 mg/kg/sem. ) pendant 1 an. + Ac. folinique (15 mg/sem. ) • FSC 1 x/mois • Traitement des NNés infectés symptomatique par • Spiramycine 100 mg(=300’ 000 UI)/kg/j) en 2 doses durant 2 semaines puis • Pyrimethamine (1 mg/kg/jour) en 1 dose + sulfadiazine (80 -100 mg/kg/jour) en 2 doses pendant 1 mois puis en alternant chaque mois avec spiramycine ad 12 mois. + ac. folinique (15 mg/sem. ) lors des périodes de bi-thérapies • FSC 1 x/mois

LES QUESTIONS NON RESOLUES Le traitement post-natal est-il efficace? • Le traitement est efficace surtout avant que les parasites ne soient enkysté et imperméables. • Le traitement post-natal n’est pas curatif mais permetrait de traiter les réactivations (lorsque les kystes s’ouvrent).

• Suivi de 120 enfants avec toxoplasmose congénitale entre 1981 et 2004 traité pendant 12 mois Evolution considérée comme meilleures chez patients traités en comparaison aux études antérieures avec patients non traités. • • Pas d’évidences que traitement post natal soit avantageux sauf dans les séries brésiliennes ou il y a beaucoup de récurrence et des infections plus sévères. Arch. Dis. Child 2006, 91: 629

LES QUESTIONS NON RESOLUES Le traitement post-natal est-il anodin ? - Risque de réaction allergique - Effet secondaires GI: nausées, vomissements, diarrhées, coliques - Aplasie médullaire (réversible) -Neutropénie -Thrombopénie -Anémie => 14 -58 % des patients doivent stopper le traitement Pas de consensus sur la durée du traitement • Suisse ad 1 an • Française ad 1 -2 ans • Danemark : traitement court ad 3 mois • Traitement selon la prévalence du pays ? Comment dans les études distinguer les choriorétinites sur infection congénitale ou post-natale?

Toxoplasmic retinochoroiditis presenting in childhood: clinical findings in a UK survey (Br J Opht 2006, 90: p. 1464) • • • Etude sur 31 enfant avec choriorétinite toxoplasmique Majorité des premières lésions avant 4 ans 50% des choriorétinites sur infection postnatales

ATTITUDE ?

Predictors of Retinochoroiditis in Children With Congenital Toxoplasmosis: European, Prospective Cohort Study (PEDIATRICS avril 2008, 121: p. e 1215) • Etude sur 6 pays Européens (France, Autriche, Pologne, Italie, Danemark, Suède), 281 enfants avec toxo congénitale Résultats: • 16, 5% des enfants avec toxoplasmose congenitale auront une choriorétinite à 4 ans et 33% des enfants à 12 ans • Risque plus important si • Infection pendant 1ère moitié de la grossesse (x 2). • Anomalies à l’US fœtal ou à la naissance (x 2 -3) • Manifestations cliniques à la naissance: HSPM ou ADP (x 2 -3) • Atteinte neuro sévère: convulsions, hyxrocéphalie, microcéphalie (x 4 -5) • Pas de différence si: • traitement foeto-maternel • traitement à la naissance différé • 50% des enfants choriorétinite troivéées à 4 ans sont déjà présentent avant entre 4 mois • Les enfants sans choriorétinite à 4 mois ont peu de chance d’en avoir une à 4 ans.

Proposition de traiter et suivre selon le risque estimé à la naissance: Choriorétinite Groupe 1: Groupe 2: Groupe 3: Groupe 4: NON OUI Autres symptômes NON OUI Probabilité de choriorétinite à 4 ans 8% 18% 30% 70% Recommandations: • Groupes 1 et 2 (risque faible): proposition traitement court (3 mois) vs pas de traitement ni suivi sauf si sympômes • Groupe 2 et 3 (risque élevé): traitement « classique » de 1 an avec suivi régulier PROBLEME: seulement 50% des adultes remarquent une dégradation de la vision (atteinte maculaire) alors comment les enfants vont pouvoir dire qu’ils voient mal ? …

REFERENCES: • • • Nelson pediatrics 2008 Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases, 3 rd ed. 2008, Elsevier Redbook 2006 Uptodate 2008: Toxoplasmosis and pregnancy Gershon: Krugman's Infectious Diseases of Children, 11 th ed. - 2004 - Mosby, Inc. Cahier de l’interne des HUG 2006 Effectiveness of prenatal treatment for congenital toxoplasmosis: a meta-analysis of individual patients’ data. Toxoplasmosis, Bishara J. Freij and John L. Sever, Pediatr. Rev. , Feb 1991; 12: 227 - 236. CDC: Congenital Toxoplasmosis, JEFFREY JONES, M. D. , M. P. H. , ADRIANA LOPEZ, M. H. S. , and MARIANNA WILSON, M. S, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia Management of Toxoplasma gondii Infection during Pregnancy, Jose G. Montoya and Jack S. Remington, Clin Infect Dis. 2008 Aug 15; 47(4): 554 -66. Review. Toxoplasmosis, Pediatr. Rev. 2007; 28; 470 -471 Pranita Tamma and Janet R. Serwint Toxoplasmose et grossesse: http: //www. gyneweb. fr/sources/gdpublic/toxogr. htm