Il farmaco generico Gianluig Poli Sommario 1 2

Il farmaco generico Gianluig Poli

Sommario 1) 2) 3) 4) Sviluppo di un farmaco Requisiti di un farmaco generico Sostituibilità Conclusioni

Sviluppo di un farmaco Discovery (2 -8 years) Preclinical testing Laboratory and animal testing Phase I 40 -80 healthy volunteers used to determine safety and dosage Phase II 100 -500 patient volunteers used to look for efficacy and side-effects Phase III 1500 -5000 patient volunteers used to monitor efficacy and adverse reactions FDA/EMA review/approval 0 2 4 6 8 Years 10 12 14 16

Farmaco equivalente • Il medicinale generico è un medicinale che ha la stessa composizione qualitativa e quantitativa di sostanze attive e la stessa forma farmaceutica del medicinale di riferimento. • Il produttore di un medicinale generico per ottenere l’autorizzazione all’immissione in commercio: - e’ dispensato dal presentare studi di sicurezza ed efficacia, deve invece presentare dati che ne dimostrino la qualita’ - deve presentare una bioequivalenza con il medicinale di riferimento dimostrata da studi appropriati di biodisponibilità, - lo studio di bioequivalenza può non essere necessario se il medicinale generico soddisfa i criteri pertinenti definiti nelle appropriate linee guida.

When Bioequivalence studies are required ? • Generic application • Variations • Line – extension • During pharmaceutical development

Guidelines on the Investigation of Bioequivalence In generale uno studio di bioequivalenza non e’ richiesto per: – Soluzioni Orali – Soluzioni parenterali – Prodotti ad applicazione ed attivita’locale senza assorbimento sistemico – Principi attivi che nel sistema di classificazione BCS (Biopharmaceutical Classification System) hanno le seguenti proprieta’: a) alta solubilita’, b) alta permeabilita’ c) elevata velocita’di dissoluzione

Definizione di bioequivalenza EMEA Due prodotti medicinali si definiscono bioequivalenti se: 1) contengono la stessa quantità di principio attivo, hanno la stessa forma farmaceutica (anche con eccipienti diversi), posseggono standard di qualità identici o comparabili e sono somministrati attraverso la stessa via di somministrazione 2) se la loro biodisponibilita’ (considerando sia la quantita’ assorbita che la velocita’ di assorbimento) dopo somministrazione nella stessa dose molare sono così simili che è improbabile che producano differenze rilevanti negli effetti di efficacia e sicurezza

Parametri valutati per la bioequivalenza • Tmax: tempo di picco della concentrazione plasmatica del farmaco. • Cmax: concentrazione di picco plasmatica del farmaco. • AUC: area sottesa dalla curva delle concentrazioni plasmatiche di farmaco in relazione al tempo.

BIOEQUIVALENZA Bioequivalenza: avere la stessa AUC è condizione necessaria, ma NON sufficiente perché due medicinali siano definiti bioequivalenti. È necessario che anche Cmax (concentrazione al picco) e Tmax (tempo in cui si ha il picco delle concentrazioni plasmatiche) siano sovrapponibili. L’ intervallo di confidenza calcolato per il rapporto tra i parametri ottenuti per il Test vs il Reference deve essere compreso 80% e 125%*. * questi limiti sono asimmetrici a causa della trasformazione logaritmica dei dati impiegati per la comparazione. 9

Schema di trattamento di uno studio di bioequivalenza con disegno crossover a due vie

Protocollo studio di Bioequivalenza • Disegno crossover, con randomizzazione dei soggetti e adeguato wash-out tra i due periodi di trattamento • Somministrazione singola • Volontari sani di entrambi i sessi (almeno 12, normalmente 24) di eta’ 18 -55 anni • Prelievi ematici raccolti per almeno 24 h (sino a 72 h per farmaci a lenta eliminazione)

La bioequivalenza non e’ una proprieta’ transitiva In altre parole, se il prodotto A e’bioequivalente al prodotto R ed il prodotto B e’bioequivalente al prodotto R, non ne discende necessariamente che il prodotto A sia bioequivalente a B, in quanto esistono delle tolleranze nelle differenze tra prodotti a confronto in altre parole, in pazienti trattati con un generico, e’ preferibile evitare la sua sostituzione con altro generico

Generico A Brand Generico B

Generico A Generico B

Variazione degli eccipienti L’ eccipiente puo’ influire sulla biodisponibiilità del prodotto, ma non solo …. Problemi di allergia o di generica intolleranza Patologie che impongono restrizioni alimentari - farmaco dolcificato con zucchero in pazienti diabetici, - prodotti contenenti amido di grano in pazienti affetti da morbo celiaco, - farmaci contenenti aspartame in pazienti affetti da fenilchetonuria

Nei 7 prodotti solubili effervescenti in commercio a base di acetilcisteina 600 mg, sono presenti, di volta in volta, • zucchero (1), • amido (2), • aspartame (4). La domanda inevitabile a questo punto, è: il farmacista potrà sapere che il paziente al quale sta sostituendo un preparato generico, è affetto da una patologia tale per cui un eccipiente del farmaco generico è controindicato ?

Conclusioni • Un farmaco generico ha una efficacia terapeutica “media” equivalente al farmaco brand. • La studio di bioequivalenza non ci ci fornisce informazioni relativamente alla efficacia nel singolo paziente e questo può essere critico per farmaci a ristretto indice terapeutico. • E’ importante che la Autorità di controllo conduca ispezioni accurate nei Centri clinici che conducono studi di bioequivalenza e dei siti produttivi di farmaci generici per garantire la stessa qualità del farmaco brand. • Lo studio di bioequivalenza viene fatto su un solo lotto e per una sola volta nella vita di un farmaco generico.

Grazie per l ‘ attenzione