USO SEGURO DE MEDICAMENTOS FARMACOCINETICA CLINICA CESAR GARCIA

USO SEGURO DE MEDICAMENTOS FARMACOCINETICA CLINICA CESAR GARCIA CASALLAS MEDICINA INTERNA FARMACOLOGIA CLINICA Y TERAPEUTICA

FARMACOCINÉTICA FARMACODINÁMIA UNIÓN COMPETITIVA TEJIDO L A D M E ADMINISTRACIÓN PLASMA BIOTRANSFORMACIÓN ELIMINACIÓN ORINA HECES/BILIS [RECEPTOR] UNIÓN RECEPTOR DEGRADACIÓN INTRACELULAR EFECTO TOXICO EFECTO TERAPÉUTICO

FARMACOCINÉTICA Es la rama de la Farmacología que estudia el paso del Fármaco a través del organismo en función del tiempo y de la dosis. Comprende los procesos de liberación, absorción, distribución, metabolismo o biotransformación y excreción de los Fármacos. 4

FARMACOCINETICA CLINICA ü Individualización del régimen de dosificación ü Detección de interacciones ü Alteraciones de la biodisponibilidad ü Resistencia al tratamiento ü Respuesta ineficaz ü Intoxicaciones

Consideraciones al diseñar la pauta de administración de un fármaco • Características de la enfermedad • Eficacia y toxicidad del fármaco • Características farmacocinéticas del fármaco y factores que puedan alterarlas. • Vía de administración. • Forma Farmacéutica que se va a utilizar. • Conveniencia de facilitar el cumplimiento terapéutico. • Binomio costo/beneficio.

Forma Farmacéutica Sólidas: Polvos Cápsulas Tabletas Parches Supositorios Ovulos Comprimidos Grageas

Suspensiones Forma Farmacéutica Líquidas: Inyectables Aerosoles Jarabes Soluciones

Biodisponibilidad oral Es el porcentaje de la dosis administrada por vía oral que alcanza la circulación sistémica Se puede expresar como: % de la dosis administrada y fracción biodisponible f MEDICAMENTO FARMACO Factores que condicionan la magnitud de la absorción Metabolismo de primer paso.

Dosis de Fármaco Absorción UNIÓN A PROTEINAS PLASMÁTICAS - albúmina UNIÓN Y ALMACENAMIENTO EN TEJIDOS - proteínas - grasa Concentración de fármaco libre en el agua extracelular Concentración de fármaco en el sitio de acción Ocupación del receptor Intensidad del efecto farmacológico BIOTRANSFORMACIÓN - microsomas hepáticos - no-microsomal - extrahepática METABOLITOS - inactivos - activos EXCRECIÓN BILIAR - circulación enterohepática EXCRECIÓN RENAL - filtración glomerular - secreción tubular - reabsorción pasiva

5% Plasma 3 - 4 L F. Unido Vía i. v 15% Agua intersticial 12 – 14 L. F. unido 40% Agua intracelular 22 - 24 L F. unido F. F. libre Vía oral Hígado Heces Riñón Endotelio capilar Sudor Orina Saliva Leche, etc. Distribución de los fármacos Membrana celular

Volumen de distribución. Volumen en el cual tendría que distribuirse el fármaco para alcanzar en todos líquidos biológicos una concentración similar a la sanguínea. Vd = Dosis administrada (mg). Concentración sanguínea (mg/L) Vd es un factor de proporcionalidad entre la dosis administrada y la concentración sanguínea. Vd = Dosis i. v. Vd = Dosis Cp Cp 0

Ejemplos de volúmenes de distribución de Fármacos Volumen de distribución (L/Kg) fármaco Plasma 0, 05 L/kg 0, 05 - 0, 1 - 0, 2 Líquido extracelular (0, 2 L/kg) 0, 2 – 0, 4 Amikacina, Tubocurarina Agua corporal total (0, 55 L/kg) 0, 55 -1 1 -2 2 – 5 > 10 Etanol, Fenitoína, Fenobarbital, Diazepam, Indometacina Nitrazepam, Morfina, Digoxina, Imipramina, Nortriptilina Heparina, Insulina Warfarina, Furosemida

Complejo Fármaco-proteína k 1 Fármaco libre Sitio de ACCIÓN ej. • pared capilar • membrana celular • sitio intracelular k 2 + Proteína Sitio de ELIMINACIÓN ej. • Filtración glomerular • secreción renal tubular • biotransformación hepática • secreción biliar

Importancia clínica de la unión F-P 1. - [ F ] libre actividad farmacológica y clearance renal 2. - Desplazamiento competitivo a. - entre Fármacos b. - por substancias endógenas (bilirrubina, ác. Grasos) Efecto farmacológico del fármaco desplazado 3. - En hipoalbuminemias (falla hepática, síndrome nefrótico ) [ F ] libre a cualquier dosis

SIGNIFICADO DE LOS PROCESOS DE BIOTRANSFORMACION activo inactivo ACTIVACION DESACTIVACION profármaco inactivo Fármaco activo tóxico UTILIDAD TERAPEUTICA TOXICIDAD

REACCIONES DE FASE II Productos Polares CONVERSION METABOLICA ACUMULACION Y SECUESTRO TISULAR (ADIPOCITOS) la Po XENOBIOTICO ELIMINACION • HIGADO • BILIS M Po uy la re s Productos de Alta hidrosolubilidad Li p es ofí ta lic bl os es s ico fíl s po ile Li láb re s CONJUGACIONES ELIMINACION • RIÑON • FILTRACION

Eliminación de los fármacos: Riñón Intactas Saliva, sudor, leche, lágrimas Pulmones Hígado Metabolitos Riñón Tracto G. I Pulmones Piel Riñón Filtración Secreción activa Bilis Heces Riñón Forma intacta metabolitos

Excreción urinaria % de la dosis administrada que se elimina en forma intacta (no metabolizada) por el riñón. % Ejemplos: Nifedipina 0 % Warfarina 3 % Acetaminofén 3 % Eritromicina Digoxina Furosemida 12 % 60 % 66 % Amikacina 98 % Litio 95 % Ampicilina 82 % Funcion renal / Funcion hepática Clearance renal Clearance hepático Clearance sistémico (Clearance = volumen de plasma limpiado /unidad de tiempo)

Tiempo medio de eliminación, T½ o vida media: Tiempo necesaria para que la mitad del medicamento sea eliminada del torrente sanguíneo. , Tiempo en el cual se elimina el 50 % de la droga presente en el cuerpo en un momento dado.

Constante de eliminación (Kel) Fracción o porcentaje del fármaco eliminado por unidad de tiempo (no tiene dimensiones). Se expresa: la fracción por hora o por min. Ejemplo: Kel = 0, 15 h-1. Significa que en cada hora se elimina un 15 % de la cantidad del fármaco presente en el cuerpo (o en la sangre que se supone que está en equilibrio en todos líquidos donde tiene acceso)

Se administra por vía i. v. 1000 mg de un fármaco que tiene una Kel= 0, 15 h-1 Tiempo (horas) Cantidad de droga en el cuerpo Cantidad eliminada Fracción 0 1000 - - 1 850 150 0. 15 2 723 127 0. 15 3 614 109 0. 15 4 522 92 0. 15 5 444 78 0. 15 6 377 64 0. 15

Parámetros farmacocinéticos después de una administración VO. Concentración al pico (Cmax) 4, 5 Concentración plasmática (µg/ml) 4 Tiempo al pico de la Concentración (tmax) 3, 5 3 2, 5 Área bajo la curva De la Conc. Vs Tempo (AUC) 2 1, 5 Vida media de eliminación (t 1/2) 1 0, 5 0 0 2 4 6 8 Tiempo después de la administración (h) 10 12

Concentración plasmática (µg/ml) Parámetros farmacocinéticos después de una administración i. v. 9 8 7 6 Volumen de distribución (Vd) 5 4 3 Depuración Cl 2 t 1/2 AUC 1 0 0 2 4 6 8 10 Tiempo después de la administración (h) 12

BIODISPONIBILIDAD ABSOLUTA Concentración Plasmática Biodisponibilidad = {AUC oral / AUC i. v. } x 100 Fármaco i. v. AUC i. v. Fármaco p. o. AUC oral Tiempo

Vías de administración y formas farmacéuticas / velocidad de absorción

Biodisponibilidad oral f Fármaco % Ácido Valproico 100 1 Acetaminofén 88 0. 88 Ampicilina 35 0. 35 Gentamicina 0 0 Fenobarbital 100 1 Ciprofloxaciona 95 0. 95

Cinética y Orden de Reacción VELOCIDAD fármaco A fármaco B - d. A dt ó + d. B dt • Generalmente en forma experimental se mide el fármaco A (farmacológicamente activo) • El o los metabolitos normalmente son desconocidos o difíciles de cuantificar

CONSTANTE DE VELOCIDAD • El orden de una reacción se refiere a la forma por la cual la concentración del fármaco o reactantes influyen sobre la velocidad de una reacción o proceso químico. Reacciones de Orden Cero • Si la cantidad del fármaco A disminuye de manera constante en un intervalo de tiempo t, entonces la velocidad de desaparición del fármaco A es expresado como: (1)

A A 0 m = - k 0 t donde k 0 es la constante de velocidad de orden cero y se expresa en unidades de masa/tiempo (ej. mg/min) y A 0 es la cantidad de fármaco a t = 0

Modelo de 1 compartimiento Distribución Absorción Dosis administrada Kab Fármaco en el cuerpo (velocidad de entrada) Eliminación Kel (velocidad de salida) Ejemplo más sencillo: bolo intravenoso Dosis I. V. Fármaco en el cuerpo Salida velocidad de salida (Cleareance)

Vía intravenosa dosis única Modelo de 1 compartimiento Concentración del fármaco en plasma (µg/ml) 100 75 50 25 0 2 4 6 8 Tiempo (h) Grafica aritmética 10 10 7. 5 5. 0 2. 5 1. 0 0. 75 0. 25 0 2 4 6 8 Tiempo (h) Grafica semilogarítmica 10

CONSTANTE DE VELOCIDAD Reacciones de Primer Orden • Si la cantidad del fármaco A disminuye de manera proporcional a la cantidad de fármaco A remanente entonces la velocidad de desaparición del fármaco A se expresa como: (2) • donde k es la constante de velocidad de primer orden y se expresa en unidades de tiempo-1 (ej. hr-1)

ln A A 0 m=-k t

Modelo de 2 compartimientos Distribución Dosis administrada Absorción Ka velocidad de entrada Fármaco en el compartimiento central Fármaco en el compartimiento periférico Eliminación Kel velocidad de salida Ejemplo más sencillo: bolo intravenoso (1 -2 min): Dosis IV Fármaco en el compartimiento central salida velocidad de salida (Cleareance) Fármaco en el compartimiento periférico

Concentración plasmática del fármaco (mg/ml) 32 Co p 16 Fase de distribución y redistribución T½(a) 8 4 Fase de eliminación T½(b) 2 1 T 1/2 0 2 4 6 8 10 Tiempo (horas) 12 Compartimiento central Compartimiento periférico

Parámetros Farmacocinéticos

Relaciones farmacocinéticas fundamentales para la administración repetida de un Fármaco Vd = 500 L Vd = 1000 L bomba filtro Cl = 10 L/min t½ = 0, 693 0, 7 x Vd Cl 0, 7 x (1000 L) = 70 min 10 L/min filtro Cl = 25 L/min t½ = 0, 7 x Vd Cl 0, 7 x (500 L) = 14 min 25 L/min

Dosis de Mantenimiento: Es la cantidad del fármaco que se administra en función de la metabolización y excreción del mismo, permite mantener una concentración plasmática estable (meseta), por tanto se calcula en base al Clearance sistémico del Fármaco. Se administra en infusión continua o bolos periódicos.

Estado de meseta - Se alcanza después de aprox. 5 t 1/2 - Tiempo hasta la meseta independientemente de la dosis 2 Concentración C 1 Concentraciones de meseta - Proporcionales al intervalo dosis-dosificación - proporcionales a l tiempo medio Fluctuaciones - Proporcionales al intervalo entre dosis/vida media - Amortiguadas por la absorción lenta 0 0 1 2 3 4 5 6 Tiempo (múltiplos de la vida media de eliminación)

Dosis: 300 mg Teofilina I. V. (t½ = 6 horas Vd = 30 L) Nº Dosis Cantidad O hs (mg) Cp mg/L Cantidad eliminada (mg) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 300 450 525 562. 50 581. 25 590. 63 595. 31 596. 66 598. 83 10 15 17. 50 18. 75 19. 38 19. 89 19. 84 19. 92 19. 96 150 225 262 281. 25 290. 63 295. 31 297. 66 298. 83 299. 41 5. 0 7. 50 8. 75 9. 38 9. 69 9. 84 9. 92 9. 96 9. 98 150 225 262 281. 25 290. 63 295. 31 297. 66 298. 83 299. 41 n 600 20 300 10 300 n+1 600 20 300 10 300

• Dosis de carga: Cantidad del fármaco que se administra para alcanzar rápidamente la concentración efectiva, mas no así alcanzar el estado de meseta. Vd = Dosis. Cp deseada. Vd x Cp deseada = Dosis

Concentración 2 1 0 0 1 2 3 4 5 6 Tiempo (múltiplos de la vida media de eliminación)

Cuando la cantidad que sale (Cl · Cp) iguale a la que entra (Q), la concentración plasmática permanecerá estable tanto tiempo como dure la infusión. Esta concentración denominada en equilibrio (Cp. E) o nivel estable (Css) y depende directamente de la velocidad de infusión e inversamente del aclaramiento: Donde Q es la velocidad de infusión

Velocidad constante de administración (i. v. ) Cp= Vad/Cl Cp= 100 mg/h / (0. 2 h-1 * 20 L) Cp= 25 mg/L

APLICACION DE CONCEPTOS Un paciente de 70 Kg de peso debe ser tratado de urgencia con un antibiótico con las siguientes características: Cmax = 80 mg/Lt Cmin = 20 mg/Lt Vd = 3 L/kg t 1/2 = 8 h I. V. • Esquema de administración • Dosis de carga

APLICACION DE CONCEPTOS 70 Kg • Cmax = 80 mg/Lt Cmin = 20 mg/Lt Esquema de administración Cp= Vad/Cl Vad= Cp * Cl Vad= 50 mg/L * Ke*Vd Vd = 3 L/kg t 1/2 = 8 h t 1/2= 0. 7/ Ke Ke= 0. 7/t 1/2 Ke= 0. 7/8 h Ke= 0. 0875 h-1 Vad= 50 mg/L * 0. 0875 h-1 * 3 L/kg Vad= 50 mg/L * 0. 2625 L/h Kg Vad= 13. 1 mg/kg /h Vad= 918 mg/h Vad= 22 g en 24 h en infusión continua Dosis= 7. 3 g c/8 h • Dosis de Carga: Cmax*Vd: 80 mg/L*3 L/Kg*70 Kg= 16. 8 g

Papel de la Farmacocinética Clínica

Monitorización según el Paciente

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