Famiglia Papillomaviridae Genere Papillomavirus Precedentemente classificati nella famiglia

Famiglia Papillomaviridae Genere Papillomavirus Precedentemente classificati nella famiglia dei Papoviridae, Composta da Papilloma- e Polyomavirus Genoma a DNA a doppio filamento, assenza di envelope, capside a simmetria icosaedrica Polyomavirus (5 kb) e Papillomavirus (8 kb)

HPV Famiglia Papillomaviridae Genere Papillomavirus Morfologia virione nudo simmetria icosaedrica 72 capsomeri (12 pentameri e 60 esameri) L 1 (55 k. D) L 2 (70 k. D) Genoma: DNA circolare bicatenario dimensioni: 55 nm Oltre 100 genotipi conosciuti

Il DNA (~8000 paia di basi) Scaffold Attachment Regions (SARs) o “Matrix Attachment Regions” (MARs)

Open Reading Frame, ORF *6 -8 geni precoci (early, E 1 -E 8, proteine che promuovono la replicazione cellulare) Long Control Region (LCR) or Upstream Regulatory Region (URR) *2 geni tardivi (late) che codificano per 2 proteine strutturali: L 1 e L 2. *E 6 e E 7 interagiscono con molte proteine, influenzando l’evoluzione dell’ infezione. E 6 e E 7 agiscono come oncoproteine virali negli HPV ad alto rischio P 97: promotore precoce di HPV-31 P 742: promotore tardivo di HPV-31

Integrine α 6 β 1, β 4

AP-1 (activator protein-1) YY 1 (yin yang-1) NF-1 (nuclear factor-1) GRE (Glucocorticoid Response Elements ) Corpi PML

HPV PUO’ ESSERE PRESENTE NELLE CELLULE IN FORMA: a) RESIDENZIALE • minima quantità • può persistere non rilevato per anni • può essere a basso rischio o alto rischio b) EPISOMALE • l’HPV è attivo localizzato nel nucleo della cellula • è separato dal DNA umano • può essere a basso rischio o ad alto rischio • può causare pap test anormali • può essere visto colposcopicamente c) INTEGRATA • HPV-DNA circolare: è aperto e s’integra nel DNA umano • solo tipi ad alto rischio • causa Pap test anormali • visti colposcopicamente - possono essere trattati per prevenire il tumore

Fase di integrazione Nelle lesioni ad alto grado indotte da HPV ad alto rischio, quali HPV-16 e HPV-18, può avvenire l’integrazione del DNA virale nel DNA cellulare, con mancata produzione di una progenie virale completa e trasformazione neoplastica della cellula c-myc n-myc

31/33/35/39/51 52/56/58/66/68 40/42/43/44 54/61/72 basso rischio (6, 11, 42, 43, 44 ecc. ) quasi mai associati a carcinomi invasivi della cervice medio rischio (35, 39, 51, 56, 59 ecc. ) associati, ma non di frequente, con il carcinoma della cervice alto rischio (16, 18, 31, 33, 45, 52, 58 ecc. ) frequentemente associati ai carcinomi della cervice

Il gene E 6 Uno dei meccanismi di risposta dell’organismo ad un’infezione virale è l’innesco di apoptosi E 6 lega p 53 attraverso l’ubiquitina ligasi E 6 AP, l’ubiquitinazione di p 53 da parte di E 6 AP porta alla sua degradazione attraverso il sistema del proteosoma 26 S, conseguente diminuzione della vita media di p 53 nei cheratinociti Oncogene Ras Vengono deregolati i meccanismi di controllo del ciclo cellulare in G 1/S e G 2/M, con anomalie a livello della duplicazione e della struttura dei cromosomi.

La proteina interagisce con numerose proteine cellulari e interferisce con la loro funzione. Queste proteine appartengono a quattro gruppi generali: • fattori di trascrizione, • proteine pro-apoptotiche, • proteine coinvolte nella formazione e mantenimento della architettura cellulare, polarità e adesione, • fattori di replicazione e riparo del DNA. E 6 è capace di sovvertire numerose funzioni cellulari

E 6 interagisce con proteine appartenenti alla famiglia delle PDZ (MUPP-1, h. DLG, h. SCRIB) Le proteine PDZ sono proteine coinvolte nella formazione e mantenimento della architettura cellulare, polarità e adesione, rendono possibile la trasmissione del segnale ed hanno una funzione di controllo sulla crescita.

E 6 ha la capacità di attivare l’espressione della subunità catalitica della telomerasi, h. TERT E 6 attiva La trascrizione di h. TERT attraverso l’azione combinata di Myc e cofattore Max Per determinare l’immortalizzazione delle cellule è più importante l’azione su h. TERT rispetto a quella su p 53

Interazione Rb (Retinoblastoma)-HPV-E 7 è importante per l’immortalizzazione delle cellule, Induce la cellula a replicarsi (alla fase M) perdendo il controllo sul numero delle copie. p 130 CR 1 CR 2 CR 3 E 2 F/DP 1 p 107 Vengono deregolati i meccanismi di controllo del ciclo cellulare in G 1/S e G 2/M, con anomalie a livello della duplicazione e della struttura dei cromosomi.

E 7 interagisce anche con le proteine istone deacetilasi (HDAC). Le proteine HDAC agiscono per rimuovere i gruppi acetile dagli istoni bloccando così la replicazione di sequenze regolatorie. Quando questi enzimi agiscono in modo "scorretto, " possono impedire la trascrizione di geni fondamentali. Questa sembra essere una fase molto importante nel complesso processo di formazione di una massa in molte forme di cancro. CADM 1 MIP 2 cdc 25

Complessità d’azione di E 7

HPV e carcinoma della cervice INFEZIONE PERSISTENTE (10%) Displasia / CIN 1 40% Scompare spontaneamente nel 60% dei casi CIN 2 -3 Scompare spontaneamente nel 30% dei casi 1% carcinoma Età media donne con carcinoma cervice 48 aa

Linfociti: T Helper (TH) o CD 4+ T Citotossici (TC) o CD 8+ T regolatori /Soppressori Treg Caseina chinasi II

HPV test Pap test di triage

Pap test Fase Latente produttiv integrata a no si si Istologia no si si Biologia molecolare si si si

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