HPV Papillomaviridae ailesinin yesidir Hcre bymesini destekleyen proteinleri

HPV • Papillomaviridae ailesinin üyesidir • Hücre büyümesini destekleyen proteinleri kodlarlar • Permissif hücrelerde; litik viral enfeksiyon • Nonpermissif hücrelerde; -abortif -persistan -latent -onkojenik dönüşüm 1

Genel özellikler • Hücresel DNA sentezini stimüle eder • Sınırlı konak dağılımı ve doku tropizmi vardır • Özellikle servikal kanser olmak üzere önemli insan kanseri nedenidir • Viral onkoproteinleri hücresel tümör baskılayıcı genler ile etkileşime girer 2

Viral Yapı • L 1 genine göre yaklaşık 200 farklı tipi idantifiye edilmiştir • Bu tipler A’dan P’ye kadar 16 grup içerisinde sınıflandırılmışlardır • HPV tipleri ayrıca duyarlı dokular temelinde -kutanöz HPV (HPV tip 1, 2, 3 ve 4 gibi) ve -mukozal HPV (6, 11, 16 ve 18 gibi) olarak iki gruba ayrılabilir 3

• Mukozal HPV’lar içerisinde servikal kanserle ilişkili olanlar vardır • Yüksek riskliler: 16, 18 • Orta riskliler: 31, 33, 35, 45, 51, 52, 56, 58 • Düşük riskliler: 6, 11, 42, 43, 44 *Malign transformasyon sadece viral DNA konak hücre genomuna entegre olduğunda gerçekleşir 4

Viral Yapı • 55 nm çapında • Zarf: Yok • Kapsid: İkozahedral simetrili, 72 kapsomerden oluşur. İki yapısal proteinden meydana gelmektedir (L 1 ve L 2) • Genom: Çift iplikçikli DNA (8000 baz çifti içerir) 5

HPV genomu • Erken (early, E) ve geç (late, L) proteinleri kodlar • Virusun erken veya yapısal olmayan proteinleri virusa bağlı olarak 7 ya da 8 (E 1’den E 8’e) tanedir • Geç veya yapısal proteinleri olan L 1 ve L 2 proteinleri ise majör ve minör kapsid proteinleridir ve replikasyonun geç aşamasında sentezlenirler 6

Viral proteinlerden • E 1 proteini, viral DNA replikasyonunu destekler. Helikaz aktivitesine sahiptir • E 2 proteini DNA’ya bağlıdır. E 1’e yardım eder. Viral m. RNA sentezini aktive eder • E 4 hücresel sitokeratinlerle etkileşime girerek HPV ile ilişkili morfolojik değişikliklere (koilositoz, uçurtma hücresi vb) neden olur • E 5’in invitro olarak hücre bölünmesini etkileyen bir onkogen görevi yaptığı izlenmiştir. Ancak bunun insan kanserlerindeki rolü açık değildir 7

• Hücresel transformasyondan asıl sorumlu iki viral protein ise E 6 ve E 7’dir • E 6’nın hücresel tümör baskılayıcı protein p 53 ile kompleks oluşturarak yıkımına neden olduğu, E 7’nin ise hücre bölünmesi kontrolünde görev alan retinoblastoma benzeri proteinlerden p 105 ile etkileşime girdiği gösterilmiştir 8

Replikasyon • L 1 proteini viral attachment proteindir ve hücre yüzeyindeki integrinlere bağlanarak replikasyonu başlatır • Virus bazal tabakaya deri üzerindeki çatlaklardan ulaşır • Virusun erken genleri hücre büyümesini uyarmakta, bu da hücre bölündüğü sırada konak hücre DNA polimerazı ile viral genomun replikasyonunu kolaylaştırmaktadır 9

• Replikasyon hücre çekirdeğinde olur • Virus replikasyonunu; Epitelyum hücresi içerisinde onun farklılaşma döngüsüne uygun olarak tamamlar • Deri ve mukozaların farklı tabaka ya da tiplerinde eksprese olan nükleer faktörler, farklı viral genlerin transkripsiyonlarını arttırırlar 10

• Yapısal proteinleri kodlayan geç genler, sadece farklılaşmasını tamamlayan en üst tabakada eksprese olurlar ve nükleusta virus parçaları bir araya gelir (assemble) • Enfekte deri hücreleri matürasyonlarını tamamlayıp yüzeye doğru yol alırken, virus maturasyonunu tamamlar ve üst tabakanın ölü hücreleri ile birlikte ayrılır 11

• Virusla indüklenen hücre sayısı artışı bazal hücre tabakası, stratum spinosum ve stratum granulosum’da kalınlaşmaya yol açar (siğil, kondilom ya da papillom oluşumuyla sonuçlanır) 12

• Virusun replikasyon döngüsü oldukça yavaştır • İnsanlarda enfeksiyonun oluşması ile belirtilerin görülmesi arasında haftalar -aylar vardır • Bir siğilin oluşumu için gereken süre genellikle 3 -4 aydır. Viral enfeksiyon lokal olarak kalmaktadır ve genellikle kendiliğinden kaybolabilir ancak tekrarlayabilir 13

• HPV onkojenik potansiyeli olan bir virustur • Viral DNA benign ve malign tümörlerde, özellikle de mukozal papillomalarda saptanmıştır • HPV 16 ve 18 servikal papillomalara ve displaziye neden olmakta ve servikal kanser gelişimini başlatabilmektedir • Servikal karsinomaların en az %85’i entegre HPV DNA içermektedir • Malign transformasyon sadece viral DNA konak hücre genomuna entegre olduğunda gerçekleşir 14

• Entegrasyonu kolaylaştırmaya yönelik olarak, sirküler genomun E 1 ya da E 2 genlerinden kırılması, sıklıkla bu genlerin inaktivasyonuna ve bu da E 5 -E 6 -E 7 genlerini de içeren diğer HPV genlerinin ekspresyonunu engellemeden, viral replikasyonun durmasına neden olmaktadır • Entegrasyon sırasında normalde viral onkogenleri inaktive eden E 2 ORF’nin yapısı bozulur ve viral onkoproteinler olan E 6 ve E 7 aktive olur 15

• HPV 16 ve 18’in E 6 ve E 7 proteinleri, onkogenler olarak tanımlanmışlardır • E 6 proteini p 53 proteinine bağlanır ve onu parçalanma için hedef haline dönüştürür. • E 7, p 105 RB’ye bağlanır ve proteini inaktive eder 16

• . • Hücre büyümesi üzerinde bu baskılayıcı unsurlar olmadığında, hücreler mutasyona, kromozomal aberasyonlara, kofaktör mekanizmalarının etkisine daha duyarlı hale gelmekte ve böylece kansere dönüşmektedir 17

Bulaş • Deri ya da mukozadaki çatlaklardan doğrudan temasla (direkt temas veya kontamine eşyalarla temas-eşya yüzeyleri, banyo zeminleri, havlular vb) • Cinsel temas • Bebeğin doğum kanalından geçişi esnasında kazanılmaktadır • HPV inaktivasyona direnç göstermekte ve mobilya yüzeyleri, banyo zeminleri ve havlular gibi cansız nesnelerle bulaşabilmektedir. Asemptomatik taşıyıcılık bulaşı kolaylaştırabilmektedir 18

HPV enfeksiyonu ve kanser gelişimi için risk faktörleri • Çok sayıda cinsel partner şimdiki ve geçmişteki partner sayısı) • • • (ve partnerinin İmmünsupresyon varlığı Sigara içiciliği Servikal kansere ait aile hikayesi 19

Enfeksiyon deri ve mukozal yüzeylerde: – – – Deri siğilleri Plantar siğiller Anogenital siğiller Genital-oral-konjonktival papillomalar Laringeal papillomalar Servikal kanserler başta olmak üzere; serviks, vulva, penis ve anüs bölgesindeki kanserler ile baş ve boyun kanserleri 20

Servikal displazi ve neoplaziler: • HPV enfeksiyonuna sitolojik değişiklik ile karar veriler – Papanicolaou boyalı servikal smear testinde (Papsmear) koilosit görülmesi ile • Yüksek riskli HPV tipleri ile enfekte kadın genital sisteminde intraepitelial servikal neoplazi ve kanser gelişme riski vardır 21

Servikal displazi ve neoplaziler • Işık mikroskobuyla saptanan ilk neoplazik değişiklikler: Displazi – Hafif displazilerin yaklaşık %40 -70’i spontan geriler • İlerieyici hücresel değişiklikler: Hafif (cervical intraepitelial neoplasia-CIN I) ya da orta (CIN II) düzeyde olabilir • Sonrasında ciddi neoplazi ve carcinoma in situ aşamaları gelir • Tüm aşamalar 1 -4 yıl sürer – Yıllık rutin pap-smear taraması erken tanı şansı verir 22

Kanser Servikal kanserler: Genellikle ilerleyinceye kadar semptom vermezler ve çok ciddi kanserler olup tedavisi de zordur • Bu nedenle, kadınlarda serviks kanseri için düzenli tarama yapılması önemlidir • Tarama testleri sayesinde hastalığa neden olan hücresel değişiklikler erken aşamada saptanarak henüz kanser gelişmeden erken aşamada tedavi edilebilir 23

• En yaygın görülen HPV enfeksiyonu genitoüriner sistem enfeksiyonlarıdır • Servikal kanserlerin %99, anal kanserlerin %80’den fazlası HPV ile ilişkilidir • İnvaziv servikal kanserlerin yaklaşık %70’inde HPV tip 16 ya da 18; genital siğillerin ise yaklaşık %90’ında HPV tip 6 ya da 11 izole edilmektedir • Orofaringeal kanserler, baş ve boyun squamous hücreleri karsinomaları da özellikle tip 16 olmak üzere HPV ile bağlantılıdır 24

Klinik ve Epidemiyoloji • Erkeklerde HPV genital enfeksiyonları subkliniktir, herhangi bir bulgu vermediğinden taşıyıcı olurlar • Anogenital bölge siğilleri genellikle düşük kanser riskli HPV tipleri olan 6 ve 11 ile oluşur • Tip 6 ve 11 çocuklarda görülen laringeal papillomaların da nedenidir 25

Tanı • Servikal kanser tanısı için: Papanicolaou (Pap) smear (Dr. Papanicolau tarafından ortaya atılan bu yöntem kısaca Pap smear olarak bilinmektedir) – Morfolojisi değişmiş prekanseröz hücresel değişikliklerin saptanmasını sağlayan sitolojik test – servikal smear örneklerinin papanikolau boyasıyla boyanmasıyla koilositosis (yuvarlaklaşmış olan ve gruplar oluşturan koilositotik (vakuollü sitoplazma) yassı hücreli epitelyal hücrelerin varlığı) görülmesidir 26

• 30 yaş üzerindeki kadınlarda pap smear yapılması ve herhangi bir patoloji tespit edilmeyenlerin ise belli aralıklarla kontrollerinin yapılması tavsiye edilmektedir • Ancak duyarlılığı düşük olduğundan kesin tanı için immunolojik veya nükleik asit tanı yöntemleri kullanılmaktadır 27

HPV mikrobiyolojik tanı • Standart hücre kültürü sistemlerinde üretilememektedir. Bu nedenle tanıda hücre kültürlerinin kullanılmasının bir yararı yoktur • HPV için serolojik tanı oldukça güçtür (yaklaşık 200 serotip) • Doku ve sürüntü örneklerinde antiserumlar kullanılarak kapsit antijeni tespit edilebilmekte fakat; güvenilir değildir 28

Geçirilmiş veya geçirilmekte olan HPV enfeksiyonunun tanısında güvenilir bir serolojik test olmaması ve virus izolasyonunun yapılamaması nedeni ile kesin tanı HPV DNA’sının örnekte gösterilmesine dayanmaktadır Bu amaçla sıklıkla polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) kullanılır 29

Tedavi, önleme ve kontrol • Serviks kanserinden korunma yolları: -HPV aşısı (2 çeşit HPV aşısı geliştirilmiştir) -Servikal sitolojik takip (Papanicolau) -Sigara bırakma -Risk faktörleri konusunda toplumun bilinçlendirilmesi 30

• Günümüzde siğillerin bulaşmasını önlemenin en iyi yolu; enfekte doku ile temastan sakınmaktır • Kondom kullanımı gibi uygun önlemler HPV’un cinsel yolla bulaşmasını önleyebilir 31