Aromatini heterociklusi Supstituisani furani izohinolini i drugi aromatini

Aromatični heterociklusi Supstituisani furani, izohinolini i drugi aromatični heterociklusi su pronašli široku primenu kao lekovi, zatim u industriji parfema i boja, poljoprivredi. Jedna od važnih uloga koju oni igraju je pomoć u prenošenju biološki aktivnog susptituenta u živu ćeliju. Koriste se iste diskonekcije kao i one koje su se odnosile na zasićene heterocikluse, s tim što je naš zadatak ovoga puta jednostavniji usled termodinamičke stabilnosti aromatičnih prstenova, pa su često moguće prečice u sintezi. Ovo predavanje uvodi nekoliko novih principa, a sinteza ugljovodoničnog skeleta će poslužiti kao dobra vežba. Naročito je važno prepoznati oksidaciona stanja ugljenika vezanih za heteroatom. Već nam je poznato kako treba diskonektovati sva tri oksidaciona stanja (koristeći azot kao primer). U aromatičnoj seriji, kao što su navedena jedinjenja, svi ugljenici označeni sa • su oksidacionog stanja karboksilnih kiselina. alkohol aldehid i keton karboksilna kiselina Nemoguće je diskutovati sintezu svih aromatičnih heterociklusa, pa ću odabrati par primara za neke od najvažnijih tipova.

Petočlani prstenovi: furan i pirol Najjednostavnija diskonekcija furana i pirola je uklanjanje heteroatoma ostavljajući 1, 4 -dikarbonilno jedinjenje koje se može sintetisati nekom od poznatih metoda. Navedeni biciklični furan se izvodi iz odgovarajućeg diketona, a prsten-niz diskonekcija daje jednostavni startni materijal. Enaminska metoda kontrole daje dobre rezultate, a reakcija ciklizacije ne zahteva dodatne kiseonične nukleofile jer su dva već prisutna u diketonu. Ciklizacija do furana se lako odvija u kiseloj sredini: baza se mora izbegavati jer tretman njom daje proizvod karbonilne kondenzacije – ciklopentenone. Piroli se mogu napraviti na isti način, sa razlikom da se ciklizacija odvija sa amonijakom, ali postoji i alternativna strategija koja je naročito korisna za sintezu supstituisanih pirola. Pirolski estri, kao što je ovaj navedeni, su potrebni u sintezi porfirina (kao u hemoglobinu), hlorina (kao u hlorofilu) i korina (vitamin B 12). Navedeni estar poseduje bočni niz hema i može se konvertovati hidrolizom i dekarboksilacijom u pirolov derivat koji ima jedan slobodan –reaktivan- položaj (H).

Diskonekcija C-N veze, udaljenije od estarske grupe, daje dva potencijalna prikazana prekursora. Nije važno gde se dvoguba veza nalazi u početku jer će ona migrirati kada bude potrebno. α, β-Diskonekcija enona daje jednostavno 1, 5 -dikarbonilno jedinjenje i aminoketon koji se može dobiti redukcijom odgovarajućeg oksima, a samim tim iz acetoacetata nitrozovanjem. Tako duga analiza sugeriše zastrašujuću sintezu, ali stabilnost aromatičnih jedinjenja omogućava dobijanje ciljnog molekula u jednom koraku od aminoketona i 1, 5 -dikarbonila. Sve što treba da uradimo je da konstruišemo 1, 5 -dikarbonil standardnom COOEt aktivirajućom metodom i da pustimo da izreaguje sa oksimom pod redukujućim uslovima. Redukcija, kondenzacija i dekarboksilacija se sve odigravaju zajedno. Ovo je tzv. Hantszch-ova sinteza pirola.

Elektrofilna supstitucija Elektrofilne supstitucije su manje korisne za furane i pirole u odnosu na benzene, jer se manje stabilni petočlani prstenovi razaraju jakim kiselinama. Nitrovanja i Friedel-Crafts-ova acilovanja se još uvek mogu izvesti, ali pod blažim uslovima; α-položaji su prvi napadnuti, ili ako su ovi blokirani, β-položaji su podjednako reaktivni. Baktericid nitrofurazon je imid koji se dobija iz dostupnih semikarbazida i 5 -nitro furfurala. Nitro-grupa je u α-položaju tako da je C-N diskonekcija do veoma jeftinog furfuraldehida jako dobra. Nitrovanje ovih heterociklusa pomoću soli NO 2+Ac. O- koja se gradi in situ iz azotne kiseline i anhidrida sirćetne kiseline izbegava uništavanje furanovog prstena. Koronarni vazodilatator benziodaron je proizvod jodovanja navedenog fenola. Friedel-Crafts-ova diskonekcija je razumna pošto je α-položaj benzofurana blokiran. Sinteza samog benzofurana će biti malo kasnije diskutovana. Zaštita hidroksilne grupe će biti neophodna tokom Friedel-Crafts-ove reakcije, a metil etar je možda najjednostavnija, jer je odgovarajuća kiselina dostupna. Benzofuran je dovoljno reaktivan da nije potreban Friedel-Crafts-ov katalizator. Metil etar kao zaštitna grupa se obično skida pomoću HBr ili HI, ali jake kiseline kao što su ove bi uništile furan. U praksi, piridinijum-hlorid se pokazao kao zadovoljavajuće sredstvo za skidanje ove zaštite.

Benzofurani i indoli Benzo derivati benzofuran i indol se ne mogu analizirati na tako jednostavan način kao što mogu roditeljski molekuli. Diskonekcija navedenog benzofurana na uobičajeni način daje fenolni keton. Dalja Friedel-Crafts-ova diskonekcija, do npr. navedenog molekula, je ne mnogo obećavajuća jer je karbonil u najnepovoljnijem položaju za ovu diskonekciju. Da je karbonil atom bliže prstenu, taj molekul bi mogao da se napravi Friedel-Crafts-ovom reakcijom, da je jedan atom dalje mogli bi da koristimo FGA ipak omogućava uspešnu strategiju. Ako dodamo karbonilnu grupu samom ciljnom molekulu, dobijamo navedeni enon sa korisnom α, βdiskonekcijom, tj. salicilaldehid i hloroaceton kao dostupan startni materijal. Sinteza ciljnog molekula sa dodatnim karbonilom je jednostavna. Uklanjanje karbonilne grupe se ne može izvesti pod kiselim uslovima jer se furan pod tim uslovima razlaže: Wolf-Kishner-ova metoda radi prilično dobro.

Indoli predstavljaju specijalan slučaj jer postoji jedna vrlo značajna metoda za njihovu sintezu: Fisher-ova sinteza indola. Fenilhidrazon ketona se tretira kiselinom (ili Lewis-ovom kiselinom – Zn. Cl 2 se često koristi). Tautomerija ovog hidrazona je praćena [3, 3] sigmatropnim premeštanjem uz zamenu slabe N-N veze sa jakom C-C vezom. Ostatak mehanizma je energetski "nizbrdo" ka stabilnom aromatičnom indolu. Razmatrajući Fisher-ovu sintezu indola, "očigledna" diskonekcija navedenog indola otkriva položaj karbonilne grupe, a diskonekcija i C-C veze daje startni materijal. Ovo su diskonekcije koje smo razmatrali i odbacili u prethodnom primeru, ali one sada vode ka odličnoj sintezi indola. Antidepresiv iprindol se očigledno sintetiše iz tricikličnog indola alkilovanjem. Diskonekcija koja odgovara Fisher-ovom transformu otkriva dostupni ciklični keton (ciklooktanon) kao startni materijal. Diskonekcija alkilujućeg agensa je standardna C-X procedura. Cink-hlorid je korišćen u Fisher-ovoj sintezi, a natrijumova so dobijenog indola je korišćena u koraku alkilovanja.

Ako je keton nesimetričan, stabilniji enamin – tj. više supstituisani – se gradi. Indoli navedenog tipa se mogu dobiti na ovaj način. Diskonekcija Fisher-a navedenog indola zahteva ketokiselinu i supstituisani hidrazin. Ketokiselina je standardni 1, 4 -dikarbonilni problem. Fenilhidrazini kao što je ovaj se dobijaju redukcijom diazonijum katjona koji se dobijaju iz aromatičnih amina. Ovaj tip indola, sa 5 -Me. O grupom, je osnova mnogih lekova – navedena kiselina se koristi za dobijanje indometacina, nesteroidnog antiinflamatornog agensa. Sinteza je jednostavna ako se kiselina zaštiti u obliku estra, a HCl koristi kao katalizator za Fisher-ov korak.

Šestočlani prstenovi Piridini Lako je dostupan sam piridin i čitav spektar suptituisanih piridina. Drugi piridini se moraju sintetisati, a uobičajene C-N diskonekcije, ovoga puta do 1, 5 -dikarbonila vode ka dobrim sintezama. Obično je jednostavnije izostaviti dvogubu vezu jer se dihidropiridini lako oksiduju do piridina. Navedeni piridinski diestar se može dobiti tom logikom. Dalja 1, 5 -diskonekcija simetričnog diketodiestra otkriva dva acetoacetata i formaldehid kao startni materijal. Sinteza je jednostavnija nego što se očekuje jer zagrevanje smeše acetoacetatnog estra, formaldehida i amonijum-acetata daje dihidropiridin. Oksidacija sa hinonom kao što je DDQ daje željeni piridin.

Sa nesimetričnim dvogubim vezama, jedan od položaja preostale dvogube veze može biti korisniji od drugog. Diskonekcija navedenog piridina bi mogla da da dva potencijalna prekursora: samo jedan od njih poseduje mogućnost za α, β-diskonekciju do dostupnih reagenasa. Opet je sinteza vrlo jednostavna. Hinolini Ovde opet dominira specijalna metoda – Skraup-ova sinteza – koja se pokazala kao prilično logična iako je bije glas reakcije koja se odvija u veštičijem kazanu. Navedeni metilhinolin, aroma jedinjenje sa civet-med mirisom, se može diskonektovati do amina i prikazanog elektrofilnog sintona. Najjednostavniji odgovor za potrebe tog sintona je korišćenje akroleina, CH 2=CHCHO, a zatim oksidacija. Ovo je osnova Skraup-ove sinteze. On je sintetisao navedeno jedinjenje 1871. , generišući akrolein iz glicerola, koji je danas lako dostupan. Njegov oksidans - p-nitrotoluen – je odabran da bi regenerisao drugi reagens u reakciji (ovo je rani primer recikliranja).

Izohinolini i njima srodna jedinjenja, npr. prikazani molekul, su širom rasprostranjena jedinjenja u prirodi koja se lakše sintetišu od hinolina. Očigledna diskonekcija na navedenom molekulu uklanja jedan atom ugljenika iz prstena na aldehidnom oksidacionom nivou. Reakcija predstavlja intramolekulsku Mannich-ovu reakciju i odvija se pod blagim uslovima. Neophodni amin je etar fiziološki aktivnog dopamina, a sintetiše se preko odgovarajućeg cijanida. Prvi korak je hlormetilovanje na najreaktivnijem položaju (najmanje sterno zaklonjenom). Supstitucijanidom i redukcija daju pomenuti amin koji ciklizuje u kiselom rastvoru sa aldehidom dajući ciljni molekul. Alternativa je napraviti amid iz ovog amina, i ciklizovati ga pomoću POCl 3. Proizvod se može redukovati do ciljnog molekula ili oksidovati do izohinolina.

Kumarini i hromoni Među kumarinima i hromonima zajedno sa drugim benzo derivatima je izvestan broj važnih komercijalnih jedinjenja. Sam kumarin je nosilac mirisa sveže pokošenog sena, a otrov protiv pacova varfarin je supstituisani kumarin. Nisu potrebne posebne metode za ova jedinjenja jer se ona lako sintetišu, što ćemo videti na primeru varfarina. Diskonekcija a, 1, 5 -dikarbonilna, a koja se nešto jasnije vidi na keto tautomeru varfarina, je strateški veoma dobra jer odvaja dve tačke račvanja i daje jednostavni polazni materijal, 4 -hidroksikumarin i navedeni enon. Raščlanjivanjem 4 -hidroksikumarina diskonekcijom C-O veze i 1, 3 -dikarbonilnom metodom dobija se salicilatni estar i derivat sirćetne kiseline kao polazni materijal. Sinteza se odvija u dobrom prinosu ako se koristi anhidrid sirćetne kiseline – građenje estra čini formiranje C-C veze intramolekulskom reakcijom. Alternativna analiza 4 -hidroksikumarina uklanja malonsku kiselinu od fenola – logika je ista, da građenje estra čini Friedel-Crafts-ovu reakciju intramolekulskom. U ovom slučaju to predstavlja proceduru od jednog koraka uz kiselu katalizu. U sintezi varfarina se koristi slaba baza kao katalizator.

Aromatični heterociklusi sa dva heteroatoma Postoji širok dijapazon takvih jedinjenja, od petočlanih prstenova kao što je oksazol, do sedmočlanih kao što je diazepin. Mi ćemo se baviti sa sva tri šestočlana prstena sa dva azotova atoma i jednim petočlanim, ponovo sa dva azotova atoma, jer ove klase sadrže mnoga važna jedinjenja. Piridazini Postoje šestočlani prstenovi sa dva susedna azotova atoma kao što je antihipotenzivni hidralazin. Drugi tautomer prikazuje prvu diskonekciju mnogo jasnije, a uklanjanje prepoznatljivog fragmenta (hidrazin) ostavlja aldehidkiselinu. Opet je oksidaciono stanje svakog atoma ugljenika važno. Parcijalna redukcija anhidrida ftalne kiseline je pouzdana metod za obezbeđivanje hemoselektivnosti. Kao što je to često sa aldehidima, lakše je redukovati do alkhola, pa zatim reoksidovati. Amid ne reaguje sa hidrazinom, ali hlorid reaguje.

Pirazini Isti principi se odnose i na pirazine kao što je to prikazani, mirisni princip paprike. Enol etar se mora napraviti od amida koga možemo diskonektovati do dostupnih glioksala i jedinjenja koje je amid prirodne aminokiseline leucina. Ciklizacija je naravno dobra reakcija, a O-metilovanje je izvršeno pomoću diazometana. Mnogi drugi pirazini su mirisni principi hrane kao što je kafa ili grilovano meso. Oni su zaprepašćujuće jaki – laboratorijski sto gde je prikazani pirazin sintetisan nekoliko godina posle eksperimenta je mirisao na papriku. Ljudski nos može da detektuje jedan deo tog jedinjenja u 10 12 delova vode. Pirimidini Susreli smo se sa sintezom pirimidinske baze iz nukleinskih kiselina ranije. Još jedan primer pirimidina je afoks, insekticid koji ubija biljne vaši bez da deluje na njihove prirodne predatore bubamare. Diskonekcija estarske strane lanca daje hlorid kiseline i pirimidinski sinton, koji se lakše diskonektuje kao drugi tautomer do ketoestra i supstituisanog gvanidina.

Pomenuti gvanidin se dobija adicijom Me 2 NH na dostupni cijanamid H 2 NCN, ketoestar je acetoacetatni proizvod. Ciklizacija se lepo odvija, a acilovanje završava sintezu. Imidazoli Ovi petočlani prstenovi sa dva azotova atoma su prisutni u mnogim prirodnim proizvodima i mnogim sintetskim biološki aktivnim jedinjenjima. Očigledna diskonekcija daje 1, 2 -dikarbonilno jedinjenje, kiselinu i dva molekula amonijaka. Ovaj metod začuđujuće dobro radi, mada se često umesto kiseline koristi aldehid usled povećane reaktivnosti. Oksidacija do aromatičnog imidazola se odvija lako. Prikazani imidazol se koristi u sintezi pentostatina, jedinjenja koje pojačava dejstvo antikancer lekova. Enonska diskonekcija – metil grupa u ovom imidazolu će lako nagraditi anjon stabilizovan nitro-grupom – daje nitroimidazol, koji se dobija nitrovanjem 4 metilimidazola. Dalja diskonekcija imidazola daje jednostavan polazni materijal. Potrebni ketoaldehid se najbolje pravi pristupom α-funkcionalizacije, a građenje imidazola se odigrava sa Zn(OH) 2 kao katalizatorom. Nitrovanje odgovarajućeg položaja se vrši azotnom kiselinom, a konačna kondenzacija sa benzadehidom daje ciljni molekul.

Alternativna sinteza imidazola uvodi oba azotova atoma u obliku formamida HCONH 2, i koristi α-halogenestar za ostatak molekula. Ova tzv. Brederek-ova reakcija je još jedan dokaz lakoće heterociklične sinteze. Tagamet, lek protiv čira, koga proizvode Smith, Kline i French na ovaj način, je prikazan. Tagamet je još jedan gvanidin, a diskonekcija na prethodno sličan način daje amin i za sada nepoznati elektrofini reagens sličan R 2 NCN. Diskonekcija tiolamina rezultuje u jednostavnom imidazolu gde će hidroksilna grupa predstavljati odlazeću grupu za supstituciju sumporom. Diskonekcija imidazola na ovom stadijumu bi zahtevala težak α-hidroksiketon, tako da preliminarna FGI do estra čini ovaj korak mnogo jednostavnijim. Navedeni hloroketon se može direktno dobiti iz acetoacetata, dok je ostatak sinteze rutinski do poslednjeg koraka. Reagens za gvanidinski deo molekula je razvijen za ovaj konkretan zadatak nakon mnogo eksperimenata.