Alkaloidok 1805 Sertrner 1818 Meissner morfin nvnyi alklik

Alkaloidok 1805: Sertürner 1818: Meissner morfin „növényi alkáliák” alkaloidok (=alkáli szerű) 1. növényi eredet 2. N-tartalmú, bázikus 3. fiziológiás hatás 1926: Kabay János „alkaloida” Felosztás: A. Eredet - állati* - növényi (pl. mák, anyarozs) B. Szerkezet - alifás* - heterociklusos (váz szerint) pirrolidin* imidazol piridin, piperidin* (nikotin) tropán (kokain) kondenzált piridin (ópium) szterán Elnevezés: -in végződés, de: sztrichnin (Strychnos) morfin (Morpheus, álomisten) nikotin (Nicot, fr. követ) Előfordulás: szerves savak sói Felhasználás: gyógyászat, kábítószer

Kivételek – I Állati eredetű alkaloidok szalamandra méreg varangy méreg b a * (anyarozs!) 3 4 (1900, Fürth) l-a-(3, 4 -dihidroxi-fenil)-b-metil-amino-etanol adrenalin op. : 211 -212°C 4 -imidazol-etil-amin hisztamin op. : 83 -84°C -biogén amin -értágító vérnyomáscsökkenés -allergia mellékvese velő hormon -vérnyomás emelés -glikogén mobilizálás -vérzéscsillapítás Eredet: tirozin hisztidin triptofán p-hidroxi-fenil-etil-amin tiramin baktérium (sajtok) ősszájú gerinctelenek (protostomia) -ingerületvezetés

Kivételek – II Alifás alkaloidok (nem gyűrűbe zárt N atom) -egy N atom alkil-amin -több N atom alifás (pl. putreszcin, guanidin) -aromás alkil-amin (pl. efedrin, kapszaicin) -aliciklusos alkil-amin -alkanol-amin -aril-alkanol-amin váz -heterociklusos aminoalkohol * * NH 2 -(CH 2)4 -NH 2 1 -fenil-2 -metil-amino 1 -propanol efedrin op. : 187 -188°C Ephedra (csikófark) -érszűkítő, vérnyomásemelő guanidin op. : -50°C répa (Beta vulgaris) szójabab -alapanyag putreszcin anyarozs (Secale cornutum) nadragulya (Atropa belladonna) kapszaicin op. : 64 -65°C paprika (Capsicum annuum) -csípős

I. Piridin-, piperidinvázas alkaloidok Ricinus communis mag (kutyatej féle) (1921) hántolás sajtolás ricinusolaj ricinin op. : 201, 5°C (piridinváz) ricin fehérje (toxin) Conium maculatum bürök (+) termés 2, 5%-a * koniin (folyadék) fp. : 106°C, [a]D = 15, 7° előfordulás: almasav sója hatás: központi idegrendszer Szókratész kivégzése (i. e. 399) ricinolsav Punica granatum gránátalmafa gyökérkérge * pelletierin fp. : 106°C, [a]D = -31, 1° hatás: bélférgek (paraziták)

II. Dohány alkaloidok: pirrol- és piridinváz Nicotiana tabacum * (1828) nikotin fp. : 246°C, [a]D = -169, 3° oxidáció anabazin fp. : 276°C, [a]D = -82, 4° előfordulás: almasav/citromsav só hatás: idegméreg (stimuláns), növényvédőszer, nikotinsav gyógyszeralapanyag Piperidin, piridin, és kinolizidin alkaloidok bioszintézise

Nikotin - karcinogenezis : Nu (DNS, fehérje) H+ N-nitrozo-amin + karbokation +Nu-CH 3 NO+ nikotin gyűrűfelnyílás (oxidáció) 4 -(N-metil-N-nitrozoamino)-4 -(3 -bipiridil)-1 -butanal 4 -(N-metil-N-nitrozoamino)-1 -(3 -bipiridil)-1 -butanon Na+ - O-N=O + HCl HO-N=O + Na. Cl N-nitrozoamin + +N=O +H 2 O N O+

III. Pirrolidinvázas alkaloidok * Pt/H 2 + (1862) higrin olaj, fp. : 193 -195°C N-metil-2 -acetonil-pirrolidin Erythroxylum coca (Peru) diazo-aceton higrolin op. 34°C (1943) N-metil-pirrol

IV. Tropán alkaloidok Tropán váz 1 7 H 2 C—CH—CH 2 NR CH 2 6 3 5 H 2 C—CH—CH 2 „szék” „kád” Elnevezés: Linné 8 -metil-8 -azabiciklo-[3. 2. 1]-oktán 2 R=H nortropán R=CH 3 tropán 4 Atropa belladonna (nadragulya, bolondfű) bogyó Atróposz (görög) elvágja az életfonalat belladonna (olasz) arcpír (1833) H 2 O C 8 H 15 ON tropin + * * atropin, op. : 118°C tropasav (1860) * kokain op. : 98°C, [a]D = -15, 8° Erythroxylon coca hatás: -kp-i idegrsz. -stimuláns (depresszió) -helyi érzéstelenítés Egyebek: szkopolamin, dioszkorin

Pirrolidin, pirrolizidin, és tropán alkaloidok bioszintézise V. Kondenzált piridingyűrűs alkaloidok V. 1. Cinchona-alkaloidok kínafa kéreg (20) * * * - lázcsillapító * - maláriaellenes (protozoon-méreg) 1639 spanyol hódítók (Peru) kinin (1810) 4 aszimmetriás C-atom 24=16 8 9 Térszerkezet Q= 6 -metoxi-4 -kinolil 8 a = kinin, 8 b = kinidin

V. 2. Ópium (mák) alkaloidok Papaver somniferum (mák) kábítószer; görcsoldó -morfin (Sertürmer, 1805) -tebain -narkotin (Robiquet, 1817) -narcein -kodein (Robiquet, 1832) -papaverin (Merck, 1848) Kabay János (1930 -33) száraz mákgubó + szalma (2 -4% morfin, 0, 1 -0, 25% kodein) 1960: 8500 kg Bioszintézis (S 25)

Csoportosítás – szerkezet alapján 1 -benzil-izokinolin papaverin narkotin narcein 1 morfin (fenantrénvázas alkaloidok) morfin kodein tebain 1 * * ftalid-csoport (lakton) papaverin op. : 147°C szerkezet: 1888 szintézis: 1909 görcsoldó (simaizom) éterkötés fontos (etiléter = perparin) narkotin (tetrahidroizokinolin) op. : 175°C [a]D = -200° (1903, 1911) gyengébb, mint a morfin kp-i idegrsz. 4 sztereoizomer ópiumban ( ) a-gnoszkopin

Morfin-alkaloidok fenolos 5 aszimmetriacentrum 2 3 1 A 4 11 12 13 5 B 14 8 * b * 9 * C 6 eufória, fájdalomcsillapítás 10 * * 7 N-metil-morfinán op. : 61°C oktahidrofenantrén váz gyűrűs éter a 4 C és 5 C között B és C gyűrű nem planáris (-)-morfin op(bp). : 254°C [a]D = -131° CH 3 CH 2 Oetil-morfin fájdalomcsillapítás heroin fájdalomcsillapítás tebain op. : 193°C [a]D = -219° toxikus (tetanusz hatás) kodein op. : 155°C [a]D = -138° köhögés, bélhurut heroin>morfin>kodein

V. 3. Kuráre alkaloidok Cl- * nyílméreg • ingerületátvitel blokkolása • véráram, de nem emésztőrendszer * Cl- - bis-benzil-izokinolin váz - tetrahidro - éterkötés (+)-tubokurarin-klorid Bp. : 275°C [a]D = +202° Chondrodendron tomentosum. . . candicans V. 4. Anyarozs alkaloidok (>12) (Secale cornatum) kadaverin, putreszcin, hisztamin, tiramin (1932 -54) lizergsav D-Pro a-ketonsav (piroszőlősav) L-a-aminosav NH 3 * lizergsav bp. : 240°C [a]D = +32° * h i d ergot=anyarozs r (fr, ang) o l í CH -CH 3 2 H z i N C s CH 3 -CH 2 O lizergsav-dietilamid (1943)

VI. Purinvázas alkaloidok imidazol pirimidin xantin 1 7 5 8 3 9 1, 3 -dimetil-xantin teofilin op. : 272°C Kossel (1889) tealevél hideg vízben rosszul, forró vízben jól vizelethajtó 3, 7 -dimetil-xantin teobromin op. : 351°C E. Fischer (1882) kakaócserje (Theobroma cacao) kakaóbab 1, 8% vizelethajtó Koffein előállítás Na. NO 2/HCl H 2 O guanin xantin dezaminálás 1, 3, 7 -trimetil-xantin koffein op. : 237°C Runge, Robiquet Pelletier (1820 -21) kávészem kávébab 1, 5% tealevél 5, 0% kóladió 2, 0% (100 -150 mg/csésze) (CH 3)2 SO 4 p. H=8 -9 30 -35°C N-metilezés koffein

VII. Strychnos-alkaloidok Strychnos nux vomica mag és kéreg Pelletier és Caventou (1819) G D C A B F E sztrichnin: R = H brucin : R = OCH 3 A + B indol váz C + D kinolin váz F gyűrűs éter 6 aszimmetriacentrum strichnin op. : 286 -290°C, [a]D = -139° (5 -8 mg/kg) merevgörcs szerkezet: 1948 szintézis: 1954 -55 térszerkezet: 1956 brucin op. : 178°C [a]D = -121°

Indol alkaloidok

Alkaloidok bioszintézise Kiindulási vegyületek ornitin, Orn lizin, Lys (K) triptofán, Trp (W) fenilalanin, Phe (F) metionin, Met (M) tirozin, Tyr (Y) Reakciók (enzim) a) NH 2 -CH(R)-COOH NH 2 -CH 2 (R) + CO 2 dekarboxilezés, amin b) NH 2 -CH(R)-COOH NH 2 -CH 2 (R) HOOC-CO-(R) R-CHO oxidatív dezaminálás c) R 1 -CHO + R 2 -NH 2 Schiff-bázis reakció R 1 -CH=NR 2 d) H 2 CO + (CH 3 CH 2)2 NH H 2 C=N(CH 3 CH 2)2 + H 2 O Mannich-reakció

Feniletilamin-csoport -CO 2 HCOOH [H] Met Phe nor- -efedrin Tyr tiramin N-metil-tiramin hordenin DOPA (3, 4 -dihidroxi-fenilalanin) dopamin meszkalin

Pirrolidin-piridin csoport A. + glicerin B. glicerinaldehid 3 -foszfát Asp Orn kinolinsav putreszcin nikotinsav N-metil-putreszcin. . N-metil-pirrolidin nikotin

Izokinolin/fenantrén csoport + tirozin dopamin 3, 4 -dihidroxifenilacetaldehid norlaudanozolin retikulin tebain papaverin R = CH 3 kodein R=H morfin

Neurotranszmitterek 1. Acetil-kolin/kolin +N(CH 3)3 -CH 2 -OH kolin + CH 3 -CO-S-Co. A acetil-koenzim. A E: kolin acetil transzferáz +N(CH 3)3 -CH 2 -O-CO- acetil-kolin receptor: nikotinos acetil-kolin hidrolízis E: acetil-kolin észteráz Nikotin (1828) CH 3 + HS-Co. A muszkarinos acetil-kolin receptor Muszkarin: stimulál (1957) op. : 181°C Amanita muscaria hatóanyaga 100 g 16 mg Atropin: gátol alacsony koncentráció: stimulál magas konc. : gátol op. : 118°C

2. Katekolaminok szintézis (bio) (szimpatikus idegsejtben) oxidáció hidroxilezés Tyr E: Tyr hidroxiláz DOPA (3, 4 -dihidroxi -fenilalanin) E: dopa dekarboxiláz (3, 4 -dihidroxi-feniletilamin) oxidáció nor-adrenalin dopamin E: hidroxiláz metilezés (S-adenozil-Met) E: transzmetiláz inaktiváció E: katekol-O-metil transzferáz adrenalin receptor: adrenoreceptorok a b a 1: nyálmirigy a 2: kp-i idegrsz. (Parkinson-ellenes szer) b 1 b 2 inaktiváció E: monoamin oxidáz 3, 4 -dihidroxifenilglikol aldehid 3 -O-metil adrenalin

Kábítószerek Csoportosítás 1. 2. 3. 4. 5. Lágy drogok (marihuana, hasis) Hallucinogének (LSD, amfetamin, meszkalin) Kemény drogok (ópium, morfin, heroin, metadon) Kokain Szipozásra használt szerek (éter, aceton, kloroform, benzol, toluol) 1. Lágy drogok (marihuana, hasis): indiai kender Cannibis saliva var. indica

2. Halucinogének (A. Stoll, A. Hofmann, 1938) Lizergsav dietilamid (szintetikus) (Ergolinváz)

Anhalonium Lewini, kaktusz Meszkalin Béta-(3, 4, 5 -trimetoxi-1 -fenil)-etil-amin Amfetamin 2 -amino-1 -fenil-propán

3. Kemény drogok (ópium, morfin, heroin, metadon) Metadon 6 -dimetil-amino-4, 4 -difenil-3 -heptanon-hidroklorid (szintetikus, opiát receptoron hat)

Antibiotikumok 1928 Alexander Fleming (1881 -1955) Penicillium notatum / Staphylococus aureus 1938 H. W. Florey: tiszta penicillin 1945 Nobel-díj (orvosi): Fleming, Florey

Penicillinek R Név penicillin G ampicillin transzpeptidáz rezisztens törzsben: penicillináz (hidrolízis) enzim (Thr, Ser) Kefalosporin C rezisztencia: a b-laktám gyűrű hidrolizál, mielőtt a transzpeptidázzal reagálna