Opioider farmakologikursen Lkarprogrammet ht 06 rgng 2 nummer

Opioider farmakologikursen Läkarprogrammet ht 06 Årgång 2 nummer 2

Ni ”behöver” inte kunna: Andra generikanamn än morfin, ketobemidon och naloxon l Andra handelsnamn än Morfin, Dolcontin, Ketogan och Narcanti l Gamla tentafrågor utantill l

Målbeskrivning - centralt verkande analgetika Morfin som prototyp, strukturanaloger, centrala och perifera effekter l Verkningsmekanismer l Klinisk användning / kontraindikationer l Akut förgiftning, abstinens l Jämförelse med andra opioider (farmakokinetik och farmakodynamik) l

Smärtlindring Paracetamol l NSAID l Opioider l Steroider, strålning, TENS, akupunktur mm l l 2 ”fall”: cancersjuk kvinna + elak häst

Smärta, basalkunskap l Afferenta, perifera nerver C och Ad l C-fibrer 0, 5 -1, 5 mm, <1 m/s, ickemyeliniserade l Ad-fibrer 1 -5 m, 5 -35 m/s, myeliniserade (större Ab beröring, vibration, proprioception)

Smärta, basalkunskap l Vävnadsskada frisätter bla bradykinin, serotonin, histamin, mjölksyra, ATP, ADP, kalium. l Glutamat (excitatorisk) transmittor i synaps dorsalhorn l GABA (inhibitorisk) transmittor interneuron

Smärta, basalkunskap Nociceptiva neuron i dorsalrotsganglier l Omkoppling via tractus spinothalamicus, spinomesencephalicus och spinoreticularis l Når thalamus, pons, förlängda märgen l Omkoppling till cortex l Nedåtgående hämmande neuron (SG) l Hämmande mekanoreceptorer (SG) l

Smärta, basalkunskap l Hjärnan uppåtgående troligen glutamat huvudsaklig transmittor l Nedåtgående neuron GABA, ACh, monoaminer (serotonin, NA, DA).

Sidan 69 i kurskompendiet Dorsalhorn excitatoriskt glutamat. Hämmas av opioider. l Interneuron GABA. Stimuleras av opioider. l Opioidreceptorer i omkopplingsstationerna på väg till hjärnan. l Nedåtgående, hämmande system inkluderar GABA, NA, Serotonin, DA l

Endogena opioider l Endorfin, enkefalin, dynorfin, l Ryggmärg dynorfin interneuron, enkefalin nedåtgående inhibitoriska neuron l I hjärnan kring ”smärtcentra” men även områden ej involverade i nociception samt icke-neuronala vävnader

Opioidreceptorn Receptorer i hjärna och ryggmärg l 4 subtyper: m(my), d, k samt NOP (ORL-1) l

Opioidreceptorn G-protein l Intracellulär, intramembranös, extracellulär l Pre- och postsynaptiska membran l

NMDA-receptorn N-metyl-D-Aspartate l Anses ha med bla inlärning att göra l Aktivering gör spinala neuron mer känsliga för smärtinflöde l Långvarig C-fiberstimulering ger NMDAaktivering och sk central sensitisering l Kan motverkas av NMDA-antagonister l

Glutamat l Presynaptiska jonkanalen ger calciuminflöde glutamatfrisättning l Korsar synapsen och binder till NMDAreceptorer postsynaptiskt depolarisering hyperexcitabilitet i nociceptiva neuron

Pre- och postsynaptisk bindning G-proteinet hämmar adenylatcyklas l Lägre halter intracellulärt c. AMP l Öppning K+, hämning Ca 2+ l Inhiberar pre-synaptisk frisättande av bla glutamat l

Opioidreceptorn

Opioidreceptorn m, d, k l identiska till c: a 70% l G-proteinet binder till 3: e loopen hos receptorn l

Opioidreceptorn m (mu) l l l l l Huvudsakliga analgetiska effekter Andningsdepression Illamående / kräkning Förstoppning Nedsatt hostreflex Eufori Beroende Sedering De flesta analgetiska opioider är m-agonister

Opioidreceptorn d (delta) Troligen störst betydelse utanför CNS l Vissa analgetiska effekter l Minst kunskap l

Opioidreceptorn k (kappa) l Analgesi på ffa ryggmärgsnivå l Relativt få oönskade effekter l Bidrar inte till beroende l Vissa agonister framkallar hallucinationer

Biverkningar - mekanismer l l Andningsdepression Respirationscentrum i förlängda märgen svarar sämre på CO 2 Minskad viloventilation Illamående / kräkning Area postrema i förlängda märgen (triggerzon kräkreflex) Troligen pga stimulering av DA-receptorer Stimulering mekano/kemoreceptorer MTkanal

Biverkningar - mekanismer l Förstoppning perifer och central påverkan minskad peristaltik och ökad tonus i MT-kanal Ingen toleransutveckling Laxerande medel nödvändig Peroral tillförsel naloxon möjlig l Klåda Histaminfrisättning eller central retning

Biverkningar - Mekanismer l Sedering Överdosering Fel behandlingsstrategi Sömnskuld

Preparat l Agonister (ffa m-receptorer) morfin, metadon, fentanyl, heroin, l Partiella agonister buprenorfin, kodein, tramadol l Antagonist naloxon

Vad är en opioid? l Alkaloid (växtämne) eller syntetisk l Morfinliknande effekter, blockeras av naloxon l Opioid / Opiat? Definitionsmässigt / Ursprungsmässigt

Opium l Torkad växtsaft: råopium morfin 10%, noskapin 6%, papaverin 1%, kodein 0, 5% (vilka av dessa är opiater? )

Historik l år 3400 f Kr Vallmo odlas i Mesopotamien (”lyckoväxten”). l år 460 f Kr Hippocrates finner nyttan i sjukdom (psykisk sjukdom) och epidemier

Historik l 330 f Kr Alexander den Store introducerar opium till Persien och Indien l 400 e Kr Opium följer köpmän till Kina l Parcelsus (1490 -1541) opium till läkekonsten l Laudanum (opium, sherry, kanel, kryddnejlika, saffran) 1600 -talet

Historik Morfin 1806 l Kodein 1832 l Heroin 1832 l

Morfin l l C 17 H 19 NO 3 Grek. Morpheus (drömmens gud) 1806 ur opium 1956 korrekt struktur

Morfin l l l Halveringstid 2 -4 timmar Biotillgänglighet 10 -50% (30%) Distributionsvolym 3 L/kg Bioaktivt morfin-6 -glucuronid (njurar) M 6 G halveringstid 4 -15 timmar

Heroin l l l l C 21 H 23 NO 5 (morfin C 17 H 19 NO 3) Högre fettlöslighet Först framställt 1874 Bayer 1899 Läkemedel i Sverige till 1964 Halveringstid 30 minuter Bryts ner till morfin

Kodein C 18 H 21 NO 3 (morfin C 17 H 19 NO 3) l Framställt 1832 l Låg receptoraffinitet l 10% omvandlas till morfin M 6 G l 7 -10% non-responders pga genetik l Halveringstid 2 -4 timmar. l 10 mg morfin Kodein 60 mg l

Dextropropoxifen Halveringstid 8 -18 (90) timmar l Aktiv metabolit norpropoxyfen l Metabolit halveringstid 30 -45 (100) timmar l Alkohol förstärker andningshämning l 10 mg morfin 100 mg Dextropropoxifen l

Tramadol Halveringstid 4 -6 timmar l Aktiv metabolit D-desmetyltramadol l Halveringstid metabolit 9 -12 timmar l 5 -10% non-responders pga genetik l Hämmare återupptag NA / 5 -HT l

Fentanyl ”Komplicerad kinetik” l Halveringstider 1 min, 8 tim l Aktiva metaboliter ofullständigt kända l 10 mg morfin 0, 05 mg fentanyl (iv) l

Ketogan Ketobemidon(hydroklorid) l NMDA – receptorantagonist? l Halveringstid 2 -4 timmar l Okänd metabolitaktivitet l Större missbrukspotential l ”Mindre väldokumenterat morfinalternativ” l ”Enda” indikation njursvikt (annan? ) l 10 mg morfin 10 mg ketobemidon l

Oxikodon Halveringstid 2 -4 timmar l Troligen inaktiva metaboliter l 10 mg morfin 5 mg oxikodon l

Metadon NMDA-receptorantagonist ? l Halveringstid 15 -40 timmar l ”Dåligt rykte” pga missbruksbehandling l ”Vanlig” opioid i avancerad smärtbehandling l

Klinisk användning Smärta vid malignitet l Postoperativ smärta l Långvarig, benign smärta i viss mån l Smärtanalys – neurogen smärta ? l ”Alltid” i kombination med paracetamol och NSAID l Undvik blandning av opioider l

Akut förgiftning / överdosering Mios (små pupiller) l Sänkt medvetande l Andningsdepression l

Antidot – Naloxone (Narcanti) opioidantagonist l reverserar endogena och exogena substanser samt akupunktureffekt l effekt inom 2 minuter l kan behöva upprepas efter 1 -2 timmar l iv + im vid avsiktlig överdosering l den finns FASS den inte syns l

Abstinens l svettningar, feberfrossa (”cold turkey”), skakningar, muskelkramper, myrkrypningar, diarré, illamående, kräkning l Vid smärtbehandling pga för snabb utsättning återinsättning

Patientfall Malign smärta, metastaserande cancer l Smärtlindring: T. Dolcontin (långverkande morfin) 60 mgx 2 T. Morfin (kortverkande) 20 mg vb inj. Ketogan 5 mgvb T. Tramadol 100 mgx 2 l l Ont, vad göra?

Patientfall l Patient insatt på Ketogan tablett 5 mgx 6 med god effekt. Översatt till Dolcontin 20 mgx 2. Inkommer efter 1 vecka till akuten: illamående, kräkning Diffdiagnos (opioidrelaterat) ? l Ytterligare status etc? l Vad göra? l

Kom ihåg efter tentan l Morfin är fn Golden Standard l Cave njursvikt l Smärta skall behandlas!