UNIVERSITA DEGLI STUDI DI NAPOLI FEDERICO II FACOLTA

UNIVERSITA' DEGLI STUDI DI NAPOLI FEDERICO II FACOLTA' DI FARMACIA CORSO DI LAUREA IN CONTROLLO DI QUALITA' Insegnamento di CHIMICA FARMACEUTICA E TOSSICOLOGICA Prof. ssa Caterina Fattorusso LEZIONE VII

Attività biologica e complesso farmaco/recettore 1) R+X RX 2) RX => (RX*) => => => (EVENTO BIOCHIMICO CELLULARE) => => => EFFETTO FINALE

Curve dose-effetto Assunzione: potenza di effetto è proporzionale a quantità di bersaglio occupato ed è funzione dell’attività intrinseca del farmaco

Misurazione dell’affinità di legame

Affinità ed attività intrinseca nella curva dose-effetto AGONISTI PIENI Curve della norepinefrina(NE) e della Fenilepinefrina (PE). Diversa affinità, stessa attività intrinseca. AGONISTI PARZIALI Curve della clonidina e della Mteoxamina. Diversa affinità, diversa attività intrinseca.

Antagonismo competitivo Caratteristiche principali di un antagonista competitivo: Si lega reversibilmente al recettore Il blocco del recettore può essere superato aumentando la concentrazione dell’agonista Non diminuisce la risposta massima ottenuta dell’agonista Slitta la curva dose-risposta dell’agonista verso destra lasciandola parallela

Illustrazione grafica dell’antagonsimo competitivo AGONISTA SOLO Effetto iniziale Poco agonista da solo causa un debole effetto Effetto massimo Aumentando concentrazione aumenta interazione con rec. e aumenta effetto AGONISTA INSIEME AD ANTAGONISTA Effetto iniziale Più agonista per osservare lo stesso effetto Effetto massimo Per avere effetto massimo si dovrà raggiungere concentrazione di agonista che spiazzi completamente l’antagonista

Antagonismo non-competitivo Caratteristiche principali di un bloccatore irreversibile: Composti chimici reattivi Formazione di legami forti con il recettore (covalenti) Inattiva irreversibilmente il recettore Sito allosterico Blocco non superabile dall’aumento di concentrazione dell’agonista Slitta la curva dose-risposta dell’agonista verso destra ed abbassa l’efficacia

Tipi di recettori

Tipi di recettori

INIBIZIONE ENZIMATICA Inibitori: sostanze che riducono l’attività enzimatica (1) Inibitori reversibili interazioni non covalenti di associazione/dissociazione - (a) inibitori competitivi - (b) inibitori non-competitivi (2) Inibitori irreversibili (inattivatori) alterazioni stabili (covalenti) dell’enzima diminuzione della concentrazione dell’enzima attivo

Inibitori competitivi • l’inibitore ha una somiglianza strutturale col substrato ma impossibilità a reagire con l’enzima come fa il substrato • l’inibitore si lega reversibilmente al sito attivo dell’enzima • competizione per conquistare il sito attivo dipende dalla concentrazione dei due contendenti • spesso analoghi dello stato di transizione Es. Antimetaboliti Sulfanilamide (antibiotico)

Inibitori allosterici (non competitivi) • l’inibitore I si lega in modo reversibile sia all’enzima E sia al complesso enzima-substrato ES • I si lega a siti dell’enzima che partecipano sia nel legame del substrato che nella catalisi • Inibizione allosterica che provoca distorsione del sito attivo e rende l’enzima inattivo, influenzando la funzione catalitica Es. Inibitori allosterici Inibitori della trascrittasi inversa dell’HIV Nevirapina

Inibitori irreversibili (non competitivi) • -alterazioni stabili (covalenti) dell’enzima • reale diminuzione della concentrazione del’enzima attivo • Inibizione dipendente dal tempo • attività enzimatica non ripristinata per diluizione o dialisi Inibitori suicidi Es. Alchilanti Antitumorali Meccanismo d’azione della mecloretamina

Inibitori irreversibili (non competitivi) La penicillina G inibisce la transpeptidasi, l’enzima responsabile della formazione dei legami crociati nella sintesi del peptidoglicano della parete batterica. La penicillina è un analogo strutturale del substrato naturale della transpeptidasi Formazione di un addotto covalente farmaco-enzima. Inibitore "suicida“ Inibitore irreversibile.

FARMACODINAMICA: PRINICIPALI BERSAGLI PROTEICI DEI FARMACI