UNIVERSITA DEGLI STUDI DI NAPOLI FEDERICO II FACOLTA

UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI NAPOLI “FEDERICO II” FACOLTA’ DI MEDICINA E CHIRURGIA CORSO DI LAUREA SPECIALISTICA IN SCIENZE INFERMIERISTICHE E OSTETRICHE LAVORO DI : G. PASTORE, R. TOTARO 1

MASSE MEDIASTINICHE • DEFINIZIONI: • il termine masse mediastiniche sta ad indicare una lesione che occupa spazio e che si sviluppa da uno degli organi contenuti all’interno della regione. 2

ANATOMIA TOPOGRAFICA • Il mediastino è un’area topografica importante per la presenza di organi vitali al suo interno. Esso viene generalmente diviso in compartimenti: • Compartimento anteriore • Compartimento viscerale • Due solchi paravertebrali 3

INCIDENZA • Le principali lesioni sono essenzialmente dovute a tumori benigni o maligni, cisti, adenopatie, masse vascolari • Tumori simpatici dal 20 al 40% • Linfomi 24% • Tumori a cellule germinali 11% • Anomalie intestino primitivo 14% • Tumore mesenchima 7% • Masse timiche 6% • Anomalie vascolari 4% 4

CLINICA • In età pediatrica le masse mediastiniche si manifestano quasi sempre con segni clinici apprezzabili: • Sindromi sistemiche • Sindromi da iperincrezione endocrina • Compressione strutture circostanti • In misura minore con segni clinici aspecifici: • Febbre • Reperto occasionale: • Rx torace eseguito per altro motivo 5

DIAGNOSI • LABORATORIO: • Dosaggio dell’acido VMA nelle urine prodotto da tumori neurologicamente attivi (tumori paravertebrali) • Dosaggio della beta-HCG e l’alfafetoproteina nel sospetto di tumore a cellule germinali (tumori anteriori) 6

DATI DI IMMAGINI: • Rx nelle due proiezioni • Broncografia • TC (è la metodica di scelta per l’accertamento definitivo della lesione) • RMN • Angiografia • Ecocardiografia • Scintigrafia con MIBG (metaidobenzilguanidina) • Ecografia 7

PROCEDURE DIAGNOSTICHE • • • Broncoscopia Esofagoscopia Mediastinoscopia Toracoscopia Biopsia ad ago sottile 8

TUMORI SIMPATICI • I tumori di origine nervosa del mediastino rappresentano il gruppo che più incidono in età pediatrica (34%) • Si classificano in base alla varietà istologica a seconda dell’origine ( ganglio, paraganglio, guaine nervose …. ) • Nei bambini l’incidenza di forme maligne è più alta rispetto agli adulti. 9

NEUROBLASTOMA 10

Definizione • E’ il tumore solido più frequente in età pediatrica originante dalle cellule della cresta neurale da cui prendono origine la midollare del surrene e i gangli del sistema nervoso simpatico. Ha una presentazione clinica ed un comportamento biologico estremamente variabile; esso può anche andare incontro a regressione spontanea o differenziarsi in un ganglioneurinoma benigno. Nella maggior parte dei casi è molto aggressivo e si presenta già metastatizzato al momento della diagnosi. 11

Incidenza • E’ il tumore solido extracranico più comune dell’età pediatrica 6 -10% di tutti i tumori dei bambini • Incidenza 7 -13 nuovi casi annui/1. 000 (bambini < 15 anni) • Picco d’incidenza: 0 -2 anni 12

Neuroblastoma: distribuzione secondo età • • • 30% < 1 anno 50% 1 anno – 4 anni 80% dei casi < 4 anni 15% 4 anni – 10 anni 5% > 10 anni Eccezionale in età adulta M: F 1. 3: 1 13

Sede di insorgenza • Essendo il nbl un tumore che origina dai neuroblasti del s. n. simpatico può insorgere in qualsiasi sede dell’organismo in cui siano presenti cellule del s. n. simpatico: nella midollare surrenalica o nei gangli simpatici paraspinali del collo alla pelvi 14

Embriologia 15

Embriologia 16

Sintomatologia e presentazione • Sintomi insidiosi e vaghi: il quadro clinico è in rapporto alla localizzazione della sede primaria; alla diffusione metastatica ed alle alterazioni metaboliche indotte dai prodotti escreti dalla neoplasia stessa 17

Segni aspecifici Il nbl può simulare, quando la malattia iniziale è del tutto aspecifica: • una patologia infettiva (osteomielite) • una artrite reumatoide • leucemia acuta I segni aspecifici sono: • Astenia • Perdita di peso • Febbre • Sudorazione • Rash cutanei • Dolori ossei ed articolari (che possono essere diagnosticati come artrite giovanile), possono essere segni di malattia metastatica • Ecchimosi periorbitali ed altre manifestazioni emorragiche 18

Sindrome paraneoplastica • Opso mioclonie: sindrome degli occhi e dei piedi danzanti, movimenti dei muscoli degli arti, degli occhi e del tronco • Diarrea intrattabile con marcata ipopotassemia (secrezione di VIP correlata a ganglioneuroma o ganglioneuroblastoma 19

Sintomi da localizzazione intratoracica • La diagnosi viene fatta per l’esecuzione di un Rx torace per tosse persistente o insufficienza respiratoria. • Nbl mediastinico: tosse, insufficienza respiratoria, disfagia • Nbl mediastinico paraspinale: penetra all’interno dello speco vertebrale e comprime il midollo spinale “neuroblastoma a clessidra” (Dumbell Syndrome). Causa difetti neurologici: Difficoltà alla deambulazione (ipotrofia muscolare o ipotonia) Areflessia Iperreflessia o spasticità Paresi arti inferiori (paraplegia progressiva) Stipsi e disturbi vescicali nei bambini: Vescica irritabile, Pseudo-occlusione intestinale Nei lattanti infezioni ricorrenti e modifiche della frequenza 20 delle evacuazioni

Metastasi nbl Diffusione ematica e linfatica: • Fegato • Tessuto sottocutaneo (noduli) • Ossa: predilezione per le ossa craniofacciali • Midollo • Tessuti periorbitali e retrobulbari • Linfonodi • Polmone • Cervello 21

Diagnosi 1. Rx torace in due proiezioni 2. Eco: screening test per massa solida o cistica; Pattern ecografico è una massa eterogenea con aree di calcificazione e necrosi (50% sono presenti calcificazioni distrofiche rilevabili) 3. TAC/RM: valutazione accurata della sede; rapporti con altri organi ed invasione intraspinale 22

Diagnosi 4. 5. Scintigrafia con MIBG (iodio 131 metaiodobenzilguanidina): elemento radioattivo catturato dalle cellule catecolaminergiche utile sia per la diagnosi di tumore primitivo che per le localizzazione metastatiche 5 -10% dei neuroblastomi non capta il MIBG e richiede quindi una valutazione dell’apparato scheletrico con Tecnezio 99 (è la metodica più sensibile per segnalare l’infiltrazione ossea) In linea di massima andrebbero eseguiti entrambi Rx delle lesioni ossee: documentare con MIBG o con 99 Tc 23

Esami di laboratorio • Funzione renale (Na; K; Ca; creatininemia plasmatica) • Funzione epatica (bilirubina; transaminasi; proteine totali) • Markers sierici biochimici (LDH; ferritina; NSE- enolasi neurone specifico) 24

Lattato deidrogenasi enzima (LDH) • E’ distribuito in vari tessuti come miocardio, muscolo, fegato, cervello, sangue (globuli rossi): aumenta in infarto, epatopatie, linfomi, leucemie, anemie, nefropatie, neoplasie diffuse 25

Ferritina sierica • E’ una proteina presente nel fegato, midollo osseo, milza • Originano dal tessuto reticolo endoteliale (midollo) e viene metabolizzato dal fegato • Le cellule del neuroblastoma producono ferritina • Aumenta in caso di epatopatie, siderocromatosi primitive; anemie emolitiche, neoplasie come linfomi, leucemie, nbl, k mammario, pancreatico, colon, rene, lupus e. s. e artrite reumatoide 26

Enolasi neurone specifica sierica (NSE) • E’ un enzima glicolitico prodotto dal dqal snc e periferico e dal tessuto neuroendocrino • Ha una alta sensibilità ( 90%) e specificità (85%) per i neuroblastomi • E’ molto utile nella diagnostica e nel monitoraggio del neuroblastoma • E’ molto utile nella diagnosi differenziale tra neuroblastoma ( NSE) e Wilms 27

Catecolamine plasmatiche • Adrenalina, noradrenalina e dopamina • Aumentano nel feocromocitoma, neuroblastoma, ganglioneurinoma, paraganglioma 28

Esame urine • Esame urine completo • Catecolamine urinarie: Acido vanilmandelico (AVM), Acido omovalinico (AOV), Metanefrina, Normetanefrina Aumentano nel feocromocitoma, neuroblastoma, ganglioneuroma e paraganglioma 29

Diagnosi di nbl • “International Neuroblastoma Staging System. Criteria for diagnosis” • Istologia: un tessuto tumorale con microscopia ottica con o senza immunoistochimica e/o microscopia elettronica, con valori normali o aumentati delle catecolamine sieriche o loro metaboliti urinari. Oppure Su agoaspirato del midollo osseo contenente infiltrato di cellule tumorali associato a incremento patologico di catecolamine sieriche e/o loro metaboliti nelle urine 30

Stadiazione • “International Neuroblastoma Staging System” (INSS) • Stadio 1: tumore localizzato, asportato radicalmente senza residui macro/microscopici; linfonodi “rappresentativi” negativi 31

Stadiazione • Stadio 2: 2 A. Tumore asportato in modo incompleto linfonodi omolaterali negativi 2 B. Tumore asportato in modo incompleto con linfonodi positivi • Stadio 1 + Stadio 2 A + Stadio 2 B = 25% 32

Stadiazione • Stadio 3: tumore inoperabile infiltrante la linea mediana con o senza interessamento dei linfonodi regionali o tumore della linea mediana con estensione bilaterale per infiltrazione o interessamento linfonodale 33

Stadiazione • Stadio 4: qualunque tumore primitivo con disseminazione ai linfonodi distanti, ossa midollo osseo, fegato, cute • Stadio 3 + Stadio 4 = 65% 34

Stadiazione • Stadio 4 S: (10%) tumore primitivo localizzato (come per gli stadi 1, 2 A, 2 B) con disseminazione limitata a cute, fegato, midollo osseo, senza interessamento osseo in bambini minori di 1 anno Hanno condizioni surrenali buone e prognosi più favorevole 35

Stadio 4 S • Tipico della primissima infanzia < 1 anno • Si presenta abitualmente con tumore primario allo stadio 1 o 2 A o 2 B o è sconosciuta la sede primitiva • Ma contemporaneamente è caratterizzata da un interessamento diffuso (fegato-cute, neoformazioni nodulari) e/o midollo osseo mentre risulta assente interessamento scheletrico • Nonostante la disseminazione diffusa la prognosi è buona con evoluzione benigna e risoluzione spontanea delle lesioni multiple • L’asportazione chirurgica del tumore primitivo sembra non incidere nella prognosi; l’exeresi tumorale può essere eseguita alla diagnosi quando le condizioni generali del neonato lo permettono 36 • I neonati con epatopatia sono ad alto rischio

Anatomia Patologica • Diversi stadi di differenzazione: Istologia: 1. Neuroblastoma (Schwannian stroma poor): istotipo più maligno con cellule indifferenziate di piccole dimensioni, rotondeggianti, con scarso citoplasma, nuclei picnotici “tumore a piccole cellule” spesso aggregate a formare “pseudorosette di Homer-Wright” (nel 1537 50% dei casi)

Anatomia Patologica 2. Ganglioneuroblastoma (“Intermixed”, Schwannian stroma rich): cellule neuroblastiche associate a cellule gangliari mature (capacità invasive e metastatiche) 38

Anatomia Patologica 3. Ganglioneuroma (Schwannian stroma dominant): cellule gangliari e fibre nervose (sintomi complessivi ma in assenza di capacita metastatiche, rappresenta la forma benigna del neuroblastoma) 39

Terapia: intervento chirurgico • Scopo diagnostico: nei casi di inoperabilità o operabilità dubbia con assenza di cellule tumorali nei prelievi midollari o ossei. L’istologia è utile per una diagnosi anche in presenza di alti valori di AVM/AOV • Scopo terapeutico: pazienti giudicati operabili alla diagnosi “basso rischio chirurgico” 40

Procedura chirurgica • Asportazione completa (microscopica) del tumore • Asportazione con malattia residua minima (< 5% del volume originale) • Asportazione con residuo > 5% • Asportazione linfonodi loco-regionali sia di quelli di aspetto patologico che di quelli sani (biopsia) Nbl cervicali: laterocervicali sovraclaveari Nbl toracici: mediastinici 41

Complicanze chirurgiche • Emorragia grave con perdita > 30% del volume ematico • Grave danno vascolare: necrosi tissutale • Danno al midollo spinale • Lesioni nervi periferici con perdita funzionale 42

Nbl inoperabile alla diagnosi: “ad alto rischio” localmente avanzato o metastatico • Italia: protocollo europeo del neuroblastoma ad alto rischio, si svolge in 5 fasi 43

1° fase: terapia di induzione • Terapia di induzione: 8 cicli di chemioterapia ( uno ogni 10 gg. ) con 5 farmaci chemioterapici in combinazioni differenti: vincrastina, etoposide, carboplatino, cisplatino, ciclofosfamide 44

2° fase: valutazione chirurgica • Valutazione chirurgica: “operabilità o meno” del tumore primitivo 45

3° fase: megaterapia o terapia ad alte dosi • • a) b) c) Dopo 3 mesi e mezzo dall’inizio della cura Megaterapia o terapia ad alte dosi: chemioterapici a dosi elevate, rischio di effetto tossico sulle normali cellule emopoietiche del midollo osseo: Leucoaferesi: si utilizza una macchina che filtra le cellule staminali dal sangue, richiede 5 ore di tempo, quelle raccolte vengono congelate, conservate e restituite al bambino dopo la megaterapia attraverso il catetere venoso centrale Espianto di midollo osseo se non è possibile la raccolta di cellule staminali dal midollo osseo Autotrapianto: il bambino viene ricoverato per 10 -15 gg. Fino a quando le cellule staminali emopoietiche trapiantate cominceranno a produrre un numero sufficiente di cellule circolanti. Il bambino in questa 46 fase può avere bisogno di trasfusioni e supporto nutrizionale

4° fase: radioterapia • Radioterapia: 2 mesi dopo la megaterapia • Sulla sede del tumore primitivo allo scopo di ridurre il rischio di recidiva locale o eliminare la malattia minimo residua 47

5° fase: fase sperimentale • Fase sperimentale: a) Dopo 3 mesi dalla megaterapia e dopo la radioterapia. Farmaco derivato dalla vitamina A “acido 13 -cis-retinoico” capace di differenziare le cellule residue di neuroblastoma in cellule prive di malignità. Cicli per os per 14 gg. Ogni 4 settimane per 6 volte b) Immunoterapia o terapia biologica: si utilizzano anticorpi monoclonali contro il nbl (antigangliosidi GD 2) che attaccano specificatamente le cellule tumorali che residuano. 20 mg/m²/d ev per 5 gg. Ogni 4 settimane per 5 cicli: provocano dolori diffusi da richiedere l’utilizzo della morfina 48

Neuroblastoma e sopravvivenza a 3 anni Brodeur et all: J. Ped. Onc. 1997 Età (anni) 95% <1 25 -50% <5% 1 1 -5 Stadio 1 -2 -4 S MYC normale Delezione cromosoma 1 p 90% <5% 3 -4 25 -50% 3 -4 8049

Grazie per l’attenzione 50