UNIVERSITA DEGLI STUDI DI NAPOLI FEDERICO II FACOLTA

UNIVERSITA' DEGLI STUDI DI NAPOLI FEDERICO II FACOLTA' DI FARMACIA CORSO DI LAUREA IN CONTROLLO DI QUALITA' Insegnamento di CHIMICA FARMACEUTICA E TOSSICOLOGICA Prof. ssa Caterina Fattorusso LEZIONE XVI

Agonisti adrenergici diretti a 2 selettivi L’effetto ipotensivo è principalmente dovuto all’azione nel SNC Effeti indesiderati: Secchezza della bocca, sedazione, bradicardia. Clonidina Anti-ipertensivo Scarsamente metabolizzato Lipofilo Via orale e transdermica N. B. Classe capostipite: imidazoline Tuttavia l’imidazolo non è necessario e può essere rimpiazzato mentre è necessario sostituente in orto Guanabenz Anti-ipertensivo Bioisosteri con nucleo imidazolinico aperto (gruppo guanidininco)

Farmaci agonisti adrenergici: metildopa La metil-dopa è un pro-farmaco, il suo metabolita attiva è la ametilnoradrenalina il quale è un agonista principalmente a 2 Il suo bersaglio è la sintesi della dopamina Dopa-decarbossilasi Metildopa a-metildopamina Dopamina b-idrossilasi Utilizzato come anti-ipertensivo per angina pectoris e come anti-emicarnia Epatotossico a-metilnoradrenalina

Farmaci agonisti dei recettori b adrenergici Per i farmaci agonisti dei recettori beta la selettività è molto importante. b 1 = cardiaci ; b 2 = rilassanti muscolatura liscia Isoproterenolo Non-Selettivo recettori b Polvere da inalare (broncodialtatore) o via parenereale (shock cardiogeno e blocco caridaco) Salbutamolo/Albuterolo (Ventolin) Selettivo b 2 Inalazione o via orale Endovena per impedire parto prematuro

Farmaci antagonisti dei recettori adrenergici selettivi a 1 Derivati delle chinazoline • • • Prazosina Terazosina Trimazosina Doxazosina Alfuzosina Bunazosina Struttura più rigida ed ingombrata: antagonismo I sostituenti sull’azoto contengono un legame ammidico Punto farmacoforico aggiuntivo in grado di formare legami H N. B. Antagonisti adrenergici non selettivi sono usati esculsivamente per Il trattamento dei feocromocitomi, tumori della sostanza midollare surrenale.

Farmaci antagonisti dei recettori adrenergici selettivi a 1 Prazosina Anti-ipertensivo Via orale (70%) Passa la BBB Durata di azione breve (4 -6 ore) per metabolismo epatico • • • Caduta delle resistenze vascolari periferiche Non produce tachicardia Selettività riflessa Recettore a 1 Non aumenta la gittata cardiaca Non promuove il rilascio di NA Agisce sulla regolazione simpatica del SNC Effetti indesiderati:

Farmaci antagonisti dei recettori adrenergici selettivi a 1 Terazosina Anti-ipertensivo Via orale (90%) Meno rapidamente metabolizzata Dutata di azione 18 ore Utilizzato anche per il trattamento dell’iperplasia prostatica benigna

Farmaci antagonisti dei recettori beta adrenergici - SAR Isoproterenolo Agonsita non-selettivo recettori b DCI Primo ligando beta antagonista Non selettivo Nessuna applicazione terapeutica Cancerogeno La sostituzione dei grupppi ossidrilici con due atomi di cloro fa variare l’attività intrinseca da agonsita ad antagonista i legami idrogeno formati dai gruppi OH con il recettore sono necessari per la sua attivazione

Farmaci antagonisti dei recettori beta adrenergici non selettivi DCI Primo ligando beta antagonista Non selettivo Capostipite dei successivi composti Propanololo Beta antagonista non selettivo Anti-ipertensivo, anti-angina, anti-aritmico Buona distribuzione - Penetra BBB Via orale ed endovenosa (aritmie) 75% viene eliminato con il primo passaggio nel fegato PROPANOLOLO DCI Considerando la struttura tridimensionale del DCI e del Propanololo è possibile evidenziare una comune disposizione dei gruppi farmacoforici

Farmaci antagonisti dei recettori beta adrenergici b 1 selettivi Introduzione di sostituente in Para sull’anello aromatico Determina la selettività verso I recettori b 1 Il secondo anello aromatico Non è presente Atenololo Anti-ipertensivo, anti-angina, antiaritmico Idrofilo Biodisponibilità orale del 50% Non penetra BBB Viene scarsamente metabolizzato e per questo ha durata d’azione di circa 9 ore Eliminato per via renale necessario controllare funzionalità renale Sono in commercio diversi derivati in cui varia il sostituente in para differiscono sostanzialmente per la farmacocinetica Minori effetti indesiderati (broncocostrizione) rispetto ai non selettivi Effetti indesiderati quali affaticamento disturbi del sonno e depressione sono dovuti ad effetti sul SNC Possono indurre l’insufficienza cardiaca in pazienti suscettibili