UNIVERSITA DEGLI STUDI DI NAPOLI FEDERICO II FACOLTA

UNIVERSITA' DEGLI STUDI DI NAPOLI FEDERICO II FACOLTA' DI FARMACIA CORSO DI LAUREA IN CONTROLLO DI QUALITA' Insegnamento di CHIMICA FARMACEUTICA E TOSSICOLOGICA Prof. ssa Caterina Fattorusso LEZIONE XXVII

ANTIBIOTICI CHE INTERFERISCONO CON LA BIOSINTESI DELLE PROTEINE BATTERICHE

ANTIBIOTICI AMMINOGLICOSIDICI/AMMINOCICLITOLI STRUTTURA E MECCANISMO D’AZIONE Antibiotici isolati da diversi ceppi di Streptomyces e altri micorgansimi del suolo. Formati da unità di amino-zuccheri (amminoglicosidici) legati fra loro da legami glicosidici MECCANISMO D’AZIONE: inibiscono la sintesi proteica bloccando e alterando la lettura dell’m. RNA, si legano all r. RNA interferendo con l’attacco dell’amminoacil-t-RNA ai ribosomi (30 S) e causando un errato ordine degli amminoacidi nelle proteine.

ANTIBIOTICI AMMINOGLICOSIDICI/AMMINOCICLITOLI CARATTERISTICHE GENERALI SPETTRO DI ATTIVITA’ : principale azione è contro i micobatteri (tubercolosi); attivi contro Gram+ e Gram- ma utilizzati solo per questi ultimi a causa della elevata tossicità. Amikamicina è la più attiva contro ceppi resistenti. Attualmente sono preferiti i chinoloni che hanno uno spettro simile. FARMACOCINETICA: Non assorbiti per via orale, è necessaria la somministrazione parenterale. Eliminati per via renale, controllare funzionalità renale. Molto usati per uso topico, soprattutto nelle ustioni. Somministrati per via orale solo nel caso di infezioni della bocca o del tratto gastro-intestinale; perfusione per le vie aeree e polmoni. In questi casi si limita la tossicità. EFFETTI INDESIDERATI: questi farmaci hanno un’elevata tossicità renale ed al livello dell’ottavo nervo cranico che media funzioni auditive e vertigini. I sintomi possono essere tardivi. In rari casi possono anche provocare un blocco curaro-simile. Controllare clearance creatinina e dosaggi. RESISTENZA: si sviluppa velocemente resistenza. Essa è mediata soprattutto dalla produzione di enzimi batterici che trasformano l’antibiotico ma anche a mutazioni nel ribosoma.

ANTIBIOTICI AMMINOGLICOSIDICI/AMMINOCICLITOLI PRINCIPALI COMPOSTI IN COMMERCIO Gentamicina – miscela di antibiotici prodotti da Micromonospora purpurea Ancora molto usata – Infezioni del tratto urinario, ustioni, alcune forme di Polmonite. Struttura generale della gentamicina Con indicati i siti di attacco da parte di enzimi batterici che causano resistenza AAC = amminoglicoside acetilasi APH = amminoglicoside fosforilasi ANT = amminoglicoside nucleotide transferasi Pur mancando di alcuni siti di attacco per Inattivazione presenta ancora numerosi gruppi che possono essere disattivati Amikamicina, Tobramicina, spectinomicina, neomicina. Differiscono principalmente Per attività contro diversi ceppi resistenti a causa di modifiche strutturali tese alla riduzione dell’inattivazione enzimatica da parte del batterio.

ANTIBIOTICI MACROLIDICI Prodotti da vari ceppi di Streptomyces. Struttra chimica sono formati da un macrolide di 12 -16 atomi che presenta un estere ciclico (lattone) al quale sono legati residui di zuccheri o ammino zuccheri attraverso sostizuione di gruppi OH. Sono lipofili ed hanno carattere basico. Alcuni utilizzati come prodotti dal microorganismo altri modificati con semisintesi. Zuccheri Ammino zuccheri Aglicone. Origine biosintetica: 7 unità di acido propionico Spettro di azione: Gram+ - I Gram- hanno resistenza intrinseca dovuta a Mancata penetrazione del farmaco attraverso la parete cellulare

ANTIBIOTICI MACROLIDICI: CARATTERISTICHE GENERALI Hanno carattere basico (p. Ka = 8) utilizzati come sali (HCl) – Bene assorbiti per via orale ma sensibili all’ ambiente acido gastrico, si utilizzano formulazioni con compresse gastro-resistenti - Alcuni somministrati come pro-farmaci. Meccanismo d’azione: inibiscono la traslocazione dell’aa-t. RNA dal un sito all’altro del ribosoma Metabolismo: vengono metabolizzati ed inattivati da enzimi epatici - Cio’ provoca competizione con altri farmaci per i citocromi P 450 del fegato (CYP 3 A 4), vi sono numerose interazioni che possono causare tossicità: ergotamina, teofillina, ciclosporina, Warfarina, contraccettivi orali, tec. Tossicità: scarsa, alcuni provocano crampi addominali per stimolazione di gastrina dovuti alla formazione di derivati (inattivi) in ambiente acido. Resistenza: principalmente dovuta a modifica di bersaglio biologico: metilazione di r. RNA – mutazione di adenina in guanina nel sito di aggancio del farmaco- Espulsione Del farmaco dalla cellula. Applicazioni terapeutiche: infezioni vie respiratorie (tropismo), otiti, malattie trasmesse Per via sessuale. Principali derivati: eritromicine – Azitromicina (semisintesi) piu’ stabile in ambiente acido e spettro di azione migliorato (Gram+)

TETRACICLINE Anch’essi prodotti da diverse specie di Streptomyces, vi sono anche derivati di semisintesi. Spettro d’azione: ampio spettro di azione, Gram+, Gram-, grossi virus, alcuni protozoi. Non hanno problemi di penetrazione cellulare poiché vengono trasportati attraverso La parete grazie ad acquaporine (idrati e/o chelati con metalli) – Trasportati attivamente Attraverso la membrana plasmatica interna del microorganismo 5 -6 centri di asimmetria. Per reazione fotochimica si formano 4 -epiderivati inattivi e tossici Carattere amfotero – utilizzati come cloridrati- Ben assorbite per via orale. Meccanismo d’azione: batteriostatici. Diversi siti di interazione con l’r. RNA, chelazione di ioni metallici utilizzati da diversi enzimi per sintesi di proteine – Scarsa selettività Poiche’ interagiscono anche con cellule eucariotiche.

TETRACICLINE Instabilità chimica: sensibili alla luce; in ambiente acido avviene disidratazionefrl guppo Alcolico terziario al C 6 - - Idrolisi basica in ambiente basico (p. H > 8. 5) Resistenza: produzione di proteine batteriche associandosi ai ribosomi permettono Biosintesi di proteine anche in presenza del farmaco – Espulsione del farmaco chelato al Mg++ - Enzimi che modificano acquaporine in modo da bloccarne l’ingresso Effetti indesiderati: colorazione dei denti, fototossicità, nausea, vomito, diarrea, SNC (nausea, vertigini) – Scarsa selettività conferisce incremento di tossicità quando somminsitrati endovena o in gravidanza Applicazioni terapeutiche: prima molto utilizzati ora uso limitato da effetti indesiderati e resistenza - Comunque ancora utilizzate per loro ampio spettro: infezioni urinarie, clamidia, brucellosi, colera, profilassi malaria - Usate in agricoltura Principali derivati: tetraciclina, ossitetraciclina, minociclina, dossiciclina Assunzione contemporanemente a cibo, soprattutto latte ne dimunuisce l’assorbimento