UNIVERSITA DEGLI STUDI DI NAPOLI FEDERICO II FACOLTA

UNIVERSITA' DEGLI STUDI DI NAPOLI FEDERICO II FACOLTA' DI FARMACIA CORSO DI LAUREA IN CONTROLLO DI QUALITA' Insegnamento di CHIMICA FARMACEUTICA E TOSSICOLOGICA Prof. ssa Caterina Fattorusso LEZIONE XIII

Farmacoforo dell’acetilcolina Azoto quaternario (interazioniche, cation-pi) Gruppo estero (legame H, interazioni dipolo-dipolo) Spaziatore alchilico Costrizione conformazionale di Ach ha evidenziato che derivato trans è Attivo su muscarinici, cis no. Stereoselettività.

FARMACI PARASIMPATICO-MIMETICI: SAR AGONISTI DIRETTI Ach R 1 = R 2 = R 3 = CH 3 n=2 X = OCOCH 3 R 1 = R 2 = gruppo/anello - alchilico/aromatico R 3 = H (SNC), gruppo/anello - alchilico/aromatico (SNP) n < 5 atomi in una catena lineare (presenza metile in beta selettività verso muscarinici) X = gruppo contenente accettore di idrogeno in legame H, non facilmente idrolizzabile Sia l’azoto che X sono coinvolti in interazioni di polarizzazione con bersaglio biologico In generale è importante aumentare la stabilità chimica e metabolica dell’Ach dovuta dalla presenza del legame estereo Aumento di dimensioni dei sostituenti R e di X è correlata a diminuzione di attività agonista

FARMACI PARASIMPATICO-MIMETICI ATTUALMENTE UTILIZZATI Agonisti diretti su recettori muscarinici e nicotinici Carbacolo Glaucoma Non selettivo musc. /nic. Betanecolo Ritenzione urinaria Post-operatorio muscol. liscia Venduto come miscela racemica Isomero attivo è S(+) Molto selettivo per muscarinici Pilocarpina Glaucoma Composto naturale Preferenza muscarinici E’ bene che vengano somministrati solo per via topica, orale, sottocutanea poiché per via endovenosa e intramuscolare rischio di effetti tossici Elevata tossicità è correlata a scarsa selettività

RUOLO FISIOLOGICO DELL’ACETILCOLINESTERASI Acetilcolina Idrolisi del legame estereo + Colina Acido Acetico Rapida degradazione dell’Ach nello spazio inter-sinaptico Interruzione segnale

FARMACI PARASIMPATICO-MIMETICI: SAR INIBITORI ACETILCOLINESTERASI Ach R 1 = R 2 = R 3 = CH 3 n=2 X = OCOCH 3 R 1 = R 2 = gruppo/anello - alchilico/aromatico R 3 = H (SNC, anti-alzheimer), gruppo/anello - alchilico/aromatico (SNP, miastenia) Spaziatore = anello aromatico X = gruppo contenente accettore di idrogeno in legame H, non facilmente idrolizzabile In generale è importante aumentare la stabilità chimica e metabolica dell’Ach dovuta dalla presenza del legame estereo Aumento di dimensioni dei sostituenti R e di X è correlata a diminuzione di attività agonista

FARMACI PARASIMPATICO-MIMETICI ATTUALMENTE UTILIZZATI: INIBITORI REVERSIBILI DELL’ACHE Gruppo bioisostero di gruppo estereo ma non idrolizzabile Azoto protonato a p. H fisiologico Tacrina Anti-Alzheimer Non-selettivo Epatotossico Rivastigmina Anti-Alzheimer Sistema in grado di dare forti interazioni dipolo-dipolo attraverso gli elettroni pi delecolizzati e la polarizzazione del sistema aromatico La porzione aromatica è importante negli inibitori ACh. E così come la presenza di azoto protonabile ma non quaternario. Requisiti necessari per passare BBE

FARMACI PARASIMPATICO-MIMETICI ATTUALMENTE UTILIZZATI: INIBITORI REVERSIBILI DELL’ACHE Capostipite di origine naturale: fisostigmina Passa la barriera emato-encefalica In fase di studio per morbo di Alzheimer e disturbi cognitivi Neostigmina Miastenia Ritenzione urinaria Rilassamento post-operatorio muscolatura liscia Piridostigmina Miastenia Antidoto gas nervini Presenza di azoto quaternario impedisce il loro passaggio nel SNC

Antagonisti dei recettori colinergici Effetti farmacologici: Ø Ø Ø Occhio: dilatazione pupillare Muscolatura liscia gastro-intestinale e bronchiale: rilassamento (muscarinici) Muscolatura scheletrica: rilassamento (nicotinici) Ghiandole esocrine/endocrine: inibizione (muscarinici) Sistema cardio-circolatorio: tachicardia Sistema nevoso centrale: depressione/stimolazione (nicotinic/muscarinici) Effetti indesiderati: v Aritmie v Secchezza della bocca v Offuscamento visione, fotofobia v Difficoltà ad urinare v Effetti psicotropici/psicotici (muscarinici) v Broncospasmo, ipotensione, paralisi respiratoria (nicotinici) Uso terapeutico: Anti-Parkinson, Anti-spastici gastro-intestinali, Anti-ulcera, Anti-asmatici, Anti-chinetosi, Infiammazioni oftalmiche, Trattamento bradicardia, Coadiuvanti anestesia

FARMACI PARASIMPATICO-LITICI: ANTAGONISTI I requisiti necessari per l’attività degli agonisti devono essere comunque conservati Ach R 1 = R 2 = R 3 = CH 3 n=2 X = OCOCH 3 Gli antagonisti presentano un maggiore ingombro sterico ed una maggiore costrizione conformazionale Una o più delle caratteristiche seguenti sono presenti: • L’azoto è chiuso in un ciclo • Il linker è ciclico • X presenta uno o più gruppi aromatici

FARMACI PARASIMPATICO-LITICI: ANTAGONISTI MUSCARINICI Ligandi non selettivi verso un solo sottotipo recettoriale Capostipite di origine naturale Atropina Passa scarsamente nel SNC Trattamento uveiti Trattamento bradicardia Scopolamina Passa nel SNC anti-Parkinson anti-chinetosico (cerotto transdermico) Ipratropio Non passa nel SNC Antiasmatico

FARMACI PARASIMPATICO LITICI: ANTAGONISTI MUSCARINICI Lo sviluppo di ligandi selettivi per un sottotipo recettoriale ha aperto nuove prospettive all’applicazione terapeutica degli agenti antimuscarinici. Prociclidina Passa nel SNC Morbo di Parkinson Diversa classe strutturale ma mantiene requisiti farmacoforici Non selettivo per uno specifico sottotipo recettoriale Pirenzepina Selettivo per il sottotipo M 1 Selettività dovuta ad ampio extra-volume anti-Ulcera

FARMACI PARASIMPATICO LITICI: ANTAGONISTI NICOTINICI Bloccanti neuro-muscolari Pancuronio Capostipite naturale Tubocurarina Necessario azoto quaternario – Strutture policicliche rigide Farmacoforo Ach incluso due volte nella struttura L’utilizzo di tali sostanze è limitato agli interventi chirurgici come coadiuvanti dell’anestesia (soprattutto in interventi addominali) e in alcune procedure ortopediche (correzione lussazioni o fratture) – Iniezioni letali (USA) Somministrati per via parenterale (endovenosa) solo da professionisti Non assorbiti per via orale e non entrano nel SNC