Pharmacologie Toxicologie Dosa sola fecit venenum cest la

Pharmacologie - Toxicologie « Dosa sola fecit venenum » : c’est la dose qui fait le poison (Paracelse) Portrait présumé du médecin Paracelse (1493 -1541), copie anonyme du XVIIe siècle d'un portrait présumé de Paracelse, d'après un original perdu de Quentin Metsys 1, huile sur bois, musée du Louvre, Paris. 1

Pharmacologie : étude des médicaments Domaine : Etude de : Pharmacodynamie Réponse de l’organisme à un médicament Pharmacocinétique Devenir du médicament dans l’organisme Pharmacie Formes d’administration des médicaments Toxicologie Effets néfastes des molécules sur l’organisme 2

Classification ATC (Anatomique Thérapeutique et Chimique) A B C D G H J L M N P R S V Système digestif et métabolisme Sang et organes hématopoiétiques Système cardio-vasculaire Dermatologie Système génito-urinaire et hormones sexuelles Préparations systémiques hormonales, à l'exclusion des hormones sexuelles et des insulines Anti-infectieux : antiviraux, antibiotiques, antifongiques Antinéoplasiques et agents immunomodulants Système musculo-squelettique Système nerveux Produits antiparasitaires, insecticides et répellants Système respiratoire Organes sensoriels Divers : allergènes, nutriments, médicaments pour diagnostic 3

Cibles des médicaments Molécules de cibles inconnues Ligands de cibles diverses Ligands de canaux et pompes ioniques et de transporteurs membranaires Ligands de récepteurs nucléaires 5% 5% 25% Inhibiteurs d’enzymes 15% 10% 15% Ligands des récepteurs couplés aux protéine G 25% Ligands d’autres récepteurs membranaires Initiation à la connaissance des médicaments, 4 Y. Landry, Ediscience

Exemples d’inhibitions enzymatiques par les médicaments Médicaments Enzyme inhibée Rôle IMAO Monoamine oxydase Antidépresseur Aspirine Cyclo-oxygenase Anti-inflammatoire -lactamines PLP Antibiotique AZT (azidothymidine) Réverse transcriptase Antirétroviral 5

Y. Landry, Ediscience Interaction médicament / pompe ionique Médicaments Digitaliques Oméprazole Pompe Na+ K+ ATPase H+ K+ ATPase Effet Inhibition de la pompe, renforcement de la force contraction musculaire Cardiotonique Inhibition de la pompe, baisse de l’acidité gastrique Traitement ou prévention des ulcères gastriques 6

Interaction médicament / canaux ioniques www. nature. com Médicaments Lidocaïne Nifédipine Canaux voltage dépendant au Na+ Canaux voltage dépendant au Ca 2+ Effet Blocage de la transmission des potentiels d’action Anesthésique local Blocage de la contraction des fibres musculaires lisses Vasodilatateur 7

Interaction médicament / transporteur www. idf. inserm. fr Neurone présynaptique Neurone postsynaptique 5 -HT : sérotonine ; SERT : transporteur de la sérotonine ; ISRS : inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine Médicaments Transporteur Effet Fluoxétine (Prozac®) = ISRS Transporteur de la sérotonine (SERT) de la recapture synaptique de sérotonine effet sérotonine Antidépresseur 8

Récepteurs (Rc) de médiateurs endogène Rc enzymatique Rc canal ionique Rc 7 TM/Prot. G Rc nucléaires Y. Landry, Ediscience 9

Exemple d’action sur un récepteur canal ionique Médicaments Benzodiazépine (Valium®) Récepteur au GABA (Récepteur canal Cl-) Effet Mime l’action du GABA : ouverture du canal Hyperpolarisation Anxiolytique 10

Exemple d’action sur un récepteur enzymatique Médicaments Insuline Récepteur à l’insuline (Rc tyrosine kinase) Effet Phosphorylation de protéines cytoplasmiques Hypoglycémiant 11

Exemple d’action sur un récepteur à 7 hélices transmembranaires couplé à une protéine G Médicaments Morphine Atropine Récepteur µ aux opiacés Récepteur muscarinique à l’acétylcholine Effet Mime l’action des endorphines et enképhalines, active la protéine Gs Analgésique Bloque l’action de l’ACh et l’activation de la protéine Gs Dilatation de la pupille pour fond d’œil 12

Exemple d’action sur un récepteur à nucléaire Médicaments Cortisone® RU 486 Mifépristone Récepteur des glucocorticoïdes Récepteur de la progestérone Effet Mime l’action du cortisol sur l’expression des gènes Anti-inflammatoire Bloque l’action de la progestérone IVG 13

Agonistes et antagonistes Fonctionnement du récepteur Exemples Rc Réponse Noradrénaline Fréquence cardiaque Bronchodilatation… Salbutamol (Ventoline®) Traitement asthme : Bronchodilatation Molécule Médiateur endogène Réponse Agoniste Réponse Antagoniste Réponse bloquée Propanolol Traitement hypertension : Fréquence cardiaque et pression artérielle 14

Courbe dose - réponse Effet (%) 100 Emax 50 Log Dose 0 DE 50 15

Efficacité et puissance d’un agoniste Effet (%) 100 Emax 50 50 Agoniste partiel 0 0 DE 50 < DE 50 Puissance agoniste rouge > DE 50 Log Dose Puissance agoniste bleu Log Dose Emax < Emax Efficacité agoniste rouge < Efficacité agoniste bleu 16

Antagonistes compétitifs et non compétitifs 100 Agoniste seul En présence d’un antagoniste compétitif En présence d’un antagoniste non compétitif Effet (%) 50 0 Log Dose agoniste 17

Voies d’administration Entérale Parentérale Voie orale = per os IM Transdermique Voie sublinguale IV Oculaire Voie rectale SC Intra-articulaire Transdermique Nasale Visée générale, systémique Visée local ou régionale 18

Avantages et inconvénients des principales voies d’administration Voie Avantages Inconvénients La plus pratique économique et sure Modification dans le tube digestif Absorption variable Absorption vers la veine porte et modification dans le foie IV Effet immédiat Evite une modification digestive Adaptée aux grands volumes (perfusions) Risque d’effets indésirables accru Pas utilisable pour solutions huileuses IM Libération rapide ou lente, adapté aux produits huileux Exclu en cas de traitement anticoagulant SC Libération rapide ou lente, adapté aux produits huileux Non applicable aux grands volumes Orale 19

Absorption intestinale https: //pharmacomedicale. org 20

Formes de transport des médicaments Forme libre [M] Forme Liée [MP] Non saturable Saturable Diffusible Non diffusible Pharmacologiquement active Non active Métabolisable et éliminable Métabolisation et élimination ralenties 21

Transport des médicaments par les protéines plasmatiques Protéine plasmatique Caractéristiques médicament Exemples Albumine Médicaments acides Anti-inflammatoires stéroïdiens ou non Orosomucoïde Médicaments basiques Lidocaïne Lipoprotéines Médicaments basiques Antidépresseurs 22

Métabolisme des médicaments Molécules apolaires liposolubles Métabolites polaires hydrosolubles 23

Monooxygénases à cytochrome P 450 Yano, J. K. 24

Principales réactions catalysées par les mono-oxygénases CYP 450 25

Réactions de phase II 26

Excrétion rénale Filtration glomérulaire Sécrétions tubulaires TCP Capsule Glomérulaire Réabsorption passive TCD Tubule collecteur Anse du néphron 27

Excrétion biliaire : cycle entéro-hépatique Foie Duodénum Excrétion biliaire Métabolisme Ingestion Hydrolyse Cycle entérohépatique Distribution Circulation générale Médicament Résorption Excrétion Veine porte hépatique 28

Paramètres pharmacocinétiques Biodisponibilité Volume de distribution Clairance Demie vie plasmatique Tmax Voie IV Y. Landry, Ediscience Voie orale 29

Injection IV : modèle à 1 compartiment Décroissance exponentielle Droite en représentation logarithmique temps http: //www. med. univ-montp 1. fr 30

Injection IV : modèle à 2 compartiments http: //www. med. univ-montp 1. fr 31

Relation dose - réponse A. Jaeger DE 50 : Dose efficace 50% DT 50 : Dose toxique 50% DL 50 : Dose létale 50% Effet thérapeutique Effet toxique Effet létal 32

Risque tératogène 33

Différents types de toxicité Aigüe Subaigüe Chronique Exposition de courte durée (unique ou répétée sur 24 h) Expositions multiples sur une durée moyenne (quelques jours à 1 -3 mois) Expositions multiples sur une période longue (plusieurs mois ou années) Dose forte Doses moyennes Doses très faibles 34

Différence entre exposition et effet Effet d’après Y. Landry Aigue Exposition Chronique Aigu Chronique Effet à court terme suite à exposition à court terme Ex : irritation cutanée suite à contact avec acide Effet à long terme suite à exposition à court terme Ex : trouble respiratoire persistant suite à inhalation d’une forte concentration de chlore Effet à court terme suite à exposition à long terme Ex : sensibilisation cutanée à l’éthylène diamine suite à des contacts répétés pendant plusieurs années Effet à long terme suite à exposition à long terme Ex : Cancer du foie provoqué par l’exposition orale à l’éthanol pendant plusieurs années 35

DL 0, DL 50, DL 100 Mortalité(%) 100 50 Log Dose 0 DL 50 DL 100 36

Exemples de DL 50 Y. Landry 37

DL 50 : spécifique d’une espèce et d’un mode d’administration Y. Landry Voie pulmonaire 38

Toxicité aigüe : classification des risques 39

DSEIO = NOAEL et LOAEL NOAEL : No Observed Adverse Effect Level LOAEL : Lowest Observed Adverse Effect Level 40

Test d’Ames : méthode standard C 0 … + Cx Salmonella + His- S 9 Milieu nutritif sans His Coulage en boite et incubation 41