Infeces Respiratrias Virais em Pacientes Transplantados diagnstico importncia

Infecções Respiratórias Virais em Pacientes Transplantados: diagnóstico, importância clínica e tratamento Ana Paula Coutinho

Infecções respiratórias em pacientes transplantados • Década passada – CMV – Herpes • Infecções respiratórias – Morbidade – Mortalidade • Diagnóstico clínico – Inespecífico

Características das infecções em pacientes transplantados • Prolonga o tempo de hospitalização – Aumento o risco de aquisição de infecções respiratórias virais • Sinais e sintomas de IVAS : leves • Aumenta incidência de pneumonia • Alta mortalidade

Pneumonia Couch RB et al Am J Med, 1997; 102: 2 -9 • MD Anderson Cancer Center – Década 90 – Vigilância laboratorial • FLU, VSR, PARAFLU – 156 pacientes + • 64% (100) Pneumonia • 30% (47) óbito

Pneumonia Nº IH Pneu (%) Óbitos (%) – Leucemia 22 13 (59) 7 (32) – TMO 33 20 (61) 12(36) – Leucemia 27 21 (78) 9 (33) – TMO 20 14 (70) 5 (25) – Leucemia 9 6 (67) 4 (44) – TMO 45 26 (58) 10(22) • VSR • FLU • PARAFLU Couch RB et al Am F Med, 1997; 102: 2 -9

Vírus Respiratórios Síndromes associadas • Influenza (A e B) • Sincicial Respiratório Resfriado comum IVAS • Adenovírus Faringite • Parainfluenza (1, 2 e 3) Laringite • Rinovírus • Metapneumovírus • Coronavírus Traqueobronquite Bronquiolite Pneumonia

Sazonalidade • Vigilância laboratorial entre pacientes do MDACC e população residente – 06 anos – Infecções virais entre os pacientes reflete o que está acontecendo na população residente Englund JA et al. J Clin Microbiol. 1996; 34: 1649 -1653

Diagnóstico • Teste rápido – ELISA – IF direta e indireta – PCR • Sorologia – fora da prática clínica • Culturas – demora pacientes que a evolução da doença pode ser rápida

Diagnóstico • VSR – Melhor espécime: aspirado de nasofaringe – Teste rápido: ELISA, IF, PCR • Influenza – Melhor espécime: aspirado/swab de nasofaringe – Teste rápido: ELISA, IF • Parainfluenza – Melhor espécime: aspirado/swab de nasofaringe – Teste rápido: IF, PCR • Adenovírus – Melhor espécime: swab de garganta, sangue – Teste rápido: IF • Rinovírus – Melhor espécime: aspirado de nasofaringe

Diagnóstico Laboratorial IFD Sensibilidade Especificidade • VRS 86, 7% 93, 8% • Para 1, 2, 3 88, 5% 99, 7% • FLU A 80% 98, 6% • FLU B 67, 4% 100% • ADENO 62, 5% 100%

Vírus respiratórios em TX Renal Dados nacionais • Bellei N et al – Lavado nasal (FLU e VSR) • Pacientes sintomáticos em TX Renal – Março a junho/2004 – 82 pacientes (IF direta – Chemicon ®) • 40. 5 anos (mediana) • Coriza: 80, 5% tosse: 75, 6%

Surtos em unidades de transplante • Dublin – Irlanda • Unidade Nacional de Sangue e TMO – Surto de VRE – Unidade fechada • Investigação – 13 centros informaram – 23 surtos envolvendo 231 pacientes • 10 bactérias, 8 vírus e 5 fungos – Período : 1991 -2001 (10 anos) Mc. Cann S et al. Bone Marrow Transplantation 2004; 33: 519 -529

Surtos em unidades de transplante nº surtos nº mortes • Bactéria – – P. aeruginosa P. pickettii VRE S. marcescens Total 72 pacientes 4 1 3 1 5 0 0 0 5 3 4 4 2 2 2 1 29 2 • Vírus – Parainfluenza – VSR Total 106 pacientes • Fungos – Scedosporium – Aspergillus – Paecilomyces lilancinus Total 53 pacientes Mc. Cann S et al. Bone Marrow Transplantation 2004; 33: 519 -529

Mortalidade e Infecção por Vírus Respiratórios Machado CM et al. Bone Marrow Transplantation 2003; 31: 695 -700

Mortalidade e Infecção por Vírus Respiratórios Machado CM et al. Bone Marrow Transplantation 2003; 31: 695 -700

Mortalidade e Infecção por Vírus Respiratórios Machado CM et al. Bone Marrow Transplantation 2003; 31: 695 -700 • Mortalidade: – VSR (n=27) 1 (6, 6%) – FLU (n=41) 0 – PARAFLU (n=12) 0 • Pneumonia: – VSR (n=27) 15 (55, 5%) – FLU (n=41) 3 (7, 3%) – PARAFLU (n=12) 0

Influenza

Influenza • “Gripe” – Doença respiratória aguda, febril e debilitante. – Acomete 10 -15% população/ano – Sazonalidade

Influenza • Vírus influenza – RNA vírus, > 5 µm – ortomixovírus – Tipos A, B e C • Sub-tipos (hemaglutinina e neuraminidase)

Influenza • Sintomas – Tosse – Coriza – Febre – Faringite – Dor de cabeça – Mialgia

Influenza • Diversos relatos de surtos • Transmissão – Gotículas (tosse e espirro) – Contato indireto com secreções • Período de transmissão – 1 a 3 dias (até 7 dias) • Período de incubação – 1 a 5 dias CDC, Guideline for infection control in health care personnel, 1998 MMWR 46; RR-18, 1997

Influenza • Prevenção – Vacina (outono) – Vacina inativada: imunossuprimidos e PAS de área de TX – Vacina atenuada: imunocomprometidos • Pessoas com alto risco de complicação • PAS – Higiene respiratória e etiqueta para tossir – Restrição para visitantes e afastamento PAS doentes – Precauções padrão – Precauções gotículas • máscara distância < 1 metro CDC, Guideline for infection control in health care personnel, 1998 Update infection control measures for the prevention and control of Influenza in health-care facilities Jan 20, 2005

Influenza • Proteção contra FLU – Presença de níveis substanciais séricos de anti-corpos HI • Resposta de sucesso : interação sistema imune humoral e celular – Produção de soro anti-influenza Imunossupressão crônica afeta negativamente a resposta imunológica humoral e celular contra vírus

Incidência • Centro médico da Universidade de Pittsburgh • Tipo de TX casos – Pulmão (n=454) – Fígado (n=1728) – Rim (n=1387) 19 (41. 8/1000 pacientes) 5 (2. 8/1000 pacientes) 6 (4. 3/1000 pacientes) Vilchez RA et al Transplant Infectious Disease 2002; 4: 177 -182

Influenza • Transplante – Rim • Pneumonia viral: complicação comum (83%) – Fígado • 100 %IVAS + febre, 75 % complicação TGI – Pulmão • Sintomas TGI – Coração

Influenza e pacientes imunocomprometidos • Incidência de pneumonia por: – FLU – Bacteriana – Fúngica • Cadeia epidemiológica: – Adquirida na comunidade • surtos – Adquirida no hospital • Membro da família, PAS. . .

Influenza e pacientes imunocomprometidos • Relacionada com risco de rejeição !!!! – 62% • 61% pulmão, 100% rim • Transplante de pulmão – Bronquiolite obliterante

Vacina de Influenza para pacientes imunocomprometidos • Administração precoce • Todos da casa e PAS de unidade de tx – Presença de anti-corpo HI = > 1: 40 • Estudo com 68 pacientes adultos (TX) – Vacina inativada trivalente » Após 1ª dose : 16 – 26% anti-corpo HI >1: 40 Não há vantagem do efeito booster nestes pacientes Vilchez RA et al Transplant Infectious Disease 2002; 4: 177 -182 CDC, Guideline for prevention and control of influenza Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices, 2000 MMWR 49; RR-03, 2000

Vacina de Influenza para pacientes imunocomprometidos • Indução de reação alogênica – Poucos relatos – Estudos clínicos • Sem diferença estatística – Ocorrência de rejeição (Vacina X Placebo) CDC, Guideline for prevention and control of influenza Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices, 2000 MMWR 49; RR-03, 2000

Antivirais • Inibidores M 2 – Amantadina – Rimantadina • Eficácia contra FLU A (75 – 90%) • Inibidores da neuraminidase – Zanamivir – Oseltamivir • Eficácia semelhante – Início da terapêutica até 48 horas

Efeitos da terapia antiviral • WG Nichols et al – Setembro/1989 a março/2002 • 62 de 4797 – 1, 3% – 44 IVAS – 18 Pneumonia • 10 não tratados • CM Machado et al – Abril/2001 a abril/2002 • 39 de 66 pacientes – 59% – 37 IVAS – 02 Pneumonia • 5 amantadina • 38 Oseltamivir • 3 oseltamivir • 03 Amantadina Machado CM et al Bone Marrow Transplantation 2004; 34: 111 -114 Nichols W Clinical Infectious Diseases 2004; 39(1) 1300 -1306

Efeitos da terapia antiviral • WG Nichols et al • CM Machado et al • Oseltamivir – Nenhum • Amantadina – 01 paciente Pneumonia • Período de eliminação de vírus: – Amantadina • 9. 7 dias (média) – Oseltamivir • 7. 5 dias (média) • Amantadina – 02 pacientes Pneumonia • 23 pacientes – FLU antes de 180 dias • Período de labilidade Machado CM et al Bone Marrow Transplantation 2004; 34: 111 -114 Nichols W Clinical Infectious Diseases 2004; 39(1) 1300 -1306

VSR

Vírus Sincicial Respiratório • Paramixoviridae • Importante causa de morbidade respiratória no 1º ano de vida. – Crianças prematuras, portadoras de cardiopatias ou imunossuprimidas apresentam maior risco de evolução desfavorável em infecções pelo VSR. • Transmissão através do contato com fluídos contaminados

Vírus Sincicial Respiratório • Sazonalidade – Inverno e pré-temporada FLU • Diversos relatos de surtos nosocomiais • Período de transmissão – 3 a 6 dias (lactentes até 4 semanas) • Período de incubação – 1 a 8 dias • Prevenção – Precauções gotículas • máscara distância < 1 metro – Precauções de contato CDC, Guideline for infection control in health care personnel, 1998 MMWR 46; RR-18, 1997

Vírus Sincicial Respiratório • Sazonalidade: – Inverno • Pacientes transplantados – Não depende da idade – IVAS: rinorréia e tosse – Infiltrado intersticial – ITRB: taquipnéia e hipóxia • Evento pré-terminal Mc. Carthy AJ. Bone Marrow Transplantattion 1999; 24: 1315

Vírus Sincicial Respiratório • Manejo de infecções respiratórias por VSR – Abandono do tratamento da doença de base – Ribavirina aerossol – Imunoglobulina em altas doses • Alto custo • Toxicidade • Alteração das atividade diárias • Abandono do tratamento da doença de base Whimbey E et al. Curr Clin Top Infect Dis. 2000; 20: 232 -255

The natural history of respiratory syncytial virus infection in cancer and transplant patients: implications for management Anaissie EJ et al. Blood 2004; 103(5): 1611 -1617 • Instituto de Pesquisa e Terapia em Mieloma – Universidade de Arkansas • Out/1997 a out/1998 • Lavado de nasofaringe, LBA, biópsia pulmonar e autópsia • Resultados das culturas finalizados: 14 dias • Pacientes em uso de antimicrobianos, antifúngicos e profilaxia antiviral • IVAS: rinorréia, congestão nasal, otite média, faringite, tosse com RX livre • ITRB: traqueobronquite (tosse profunda e persistente, ronco, crepitação) e pneumonia (novo infiltrado e sinais e sintomas de infecção)

The natural history of respiratory syncytial virus infection in cancer and transplant patients: implications for management Anaissie EJ et al. Blood 2004; 103(5): 1611 -1617 • 193 pacientes – 3 excluídos co-infecção outros vírus respiratórios • 71 (37%) pacientes com VSR + – Outono (59%), inverno (21%) e verão • 56 (38%) pacientes (MM) cultura nasofaringe: VSR + – 14 (25%) complicações respiratórias graves • Nenhum paciente foi tratado com ribavirina aerossol ou imunoglobulina

The natural history of respiratory syncytial virus infection in cancer and transplant patients: implications for management Anaissie EJ et al. Blood 2004; 103(5): 1611 -1617

The natural history of respiratory syncytial virus infection in cancer and transplant patients: implications for management Anaissie EJ et al. Blood 2004; 103(5): 1611 -1617 • Discussão – Manter vigilância anual (verão, outono, inverno e primavera) – Diagnóstico precoce – Tratamento das repercussões clínicas (IVAS ou ITRB) • Estudos disponíveis: grupos pequenos e sem controles • Complicações respiratórias nesta população: multifatorial • Tratamentos curtos com corticosteróides

The natural history of respiratory syncytial virus infection in cancer and transplant patients: implications for management Anaissie EJ et al. Blood 2004; 103(5): 1611 -1617 • Discussão – Prevenção e controle de novos casos – Avaliar relação custo benefício do abandono da quimioterapia – Uso da ribavirina deve ser avaliado • Prevenir que a IVAS se transforme em ITRB – VSR não relacionado com agravamento do caso – Ribavirina ineficaz

Adenovírus

Adenovírus • DNA vírus • 51 sorotipos – Humanos: 1/3 • Crianças: C • Latente – Característica peculiar: reativação do vírus • Lactentes • Transplantes – Anticorpo doador: infecção por adenovírus no receptor Runde V et al. 2001 Bone Marrow Transplantation; 28: 51 -57

Adenovírus • Indivíduos imunocompetentes – Síndromes leves • Conjuntivite, cistite hemorrágica, gastrenterite e IVAS • Auto-limitadas – Síndromes graves • Hepatite, nefrite, meningoencefalite e pneumonia • Crianças – < 5 anos (alta frequência) • Indivíduos imunocomprometidos – Importância crescente

Adenovírus • Sazonalidade: – Ano todo ! • Diversos relatos de surtos (nosocomial e familiares) – Contato direto com secreções • Período de transmissão – 3 a 12 dias • Período de incubação – 1 a 14 dias • Prevenção – Precauções de contato CDC, Guideline for infection control in health care personnel, 1998 MMWR 46; RR-18, 1997

Adenovírus • Imunocomprometidos – Idade, tipo de estudo (prospectivo ou retrospectivo), técnica diagnóstica Autor Frequência – Shields et al – Bruno et al 5% 1 6, 5 a 8, 5% 2 – Flomenberg et al – Lion et al 21% (31% cçs – 13, 6% adlts) 27% 4 – Mc. Grath et al 3 5 10% [crianças(PCR)] (6 m - TX fígado crianças) 1. Shields AF et al. 1985. New Engl J Med; 312: 529 -533 2. Bruno B et al. 2003. Bone Marrow Transplantation; 9: 341 -352 3. Flomemberg P et al. 1994. J Infect Dis; 169: 775 -781 4. Lion T et al. 2003. Blood; 102: 1114 -1120 5. Mc. Grath D 1998. J Infect Dis; 177: 459 -462

Ãdenovírus • Manejo de infecções por Adenovírus – Ausência de estudos prospectivos, controlados e aleatorizados • Ribavirina – Atividade in vitro • Cidofovir – Nefrotóxico • Ganciclovir – Fraco efeito inibitório in vitro • Imunoglobulina – Poucos relatos, inconclusivo Ljungman P. 2004. Eur J Clin Microbiol Infect Die; 23: 583 -588

Guidelines for Preventing Opportunistic Infections Among Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients • Prevenção de exposição 1. Seguir guia de condutas da CCIH (AIII) 2. Restringir contato de PAS ou pessoas com sintomas de IVAS com pacientes TX ou pré-TX (AIII) 3. Vigilância clínica (AIII) 4. Não realizar culturas de vigilância em pacientes assintomáticos, colocar pacientes sintomáticos em precauções de contato até resultado da cultura (BIII) 5. Comunicar e orientar visitantes e PAS a respeito das medidas de prevenção e controle de infecções respiratórias virais (BIII) MMWR October 20, 2000 / Vol. 49 / No. RR-10

Guidelines for Preventing Opportunistic Infections Among Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients • Prevenção de exposição 7. Médicos devem realizar culturas de vigilância baseados nos sinais e sintomas de IVAS de pacientes pré-TX (avaliar relação risco benefício) 8. Familiares, contatos próximos de pacientes pré ou pós -transplante, PAS de unidades de transplante devem receber vacina de Influenza anualmente (AI) 9. Se a vacinação ocorreu durante surto de influenza, realizar quimioprofilaxia após 2 semanas (amantadina ou rimantadina) (BI) MMWR October 20, 2000 / Vol. 49 / No. RR-10