ANTFUNGAL LALAR Antifungal ilalar fungusit veya fungustatik mantar

ANTİFUNGAL İLAÇLAR • Antifungal ilaçlar (fungusit veya fungustatik) mantar infeksiyonlarının (mikozların) tedavisinde kullanılan ilaçlardır. • Mantarlar (funguslar) fotosentez yapmayan, saprofit olarak toprakta veya bitkilerde tek hücreli koloniler (maya) veya çok hücreli agregatlar (küf) halinde yaşayan canlılardır. • Az sayıda fungus, hayvan ve insanlarda hastalık yapar.

Mantar infeksiyonları: 1 -Sistemik –candidiasis, cryptococcal menenjit- endokardit, serebral ve pulmoner aspergillosis (iç organlar- saprofitlerin inhalasyonla alınması-Aspergillosis) 2 - Subkutan (kemik, bağ dokusu, cilt ve subkutan dokular) 3 - Kutan ( epidermis, saç, tırnak-dermatofitozlar-Tinea genel adı) 4 - Yüzeysel –( saç ve epidermis) Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton (dermatofit), Candida -kütan

Kutis

Mantar enfeksiyonlarının artış nedeni: -Geniş spektrumlu antibiyotiklerin patolojik olmayan bakterilere zarar vermesi -AİDS, immunosupresan ilaç kullanımı, kanser tedavisi sırasında bağışıklık sisteminin zayıflaması Tedavi bakteryel enfeksiyonlardan zor ve daha uzun. Tekrarlamaması için lezyonların kaybolmasından sonra tedaviye devam edilir. Bakteri hücresi prokaryot, mantar hücresi ökaryot (insan, hayvan ve bitkiler). Hücre organelleri ve biyokimyasal olaylar benzer.

Flusitozin Undesilenik asid Ekinokandinler (Kapsofungin) Vorikonazol

Etki mekanizmaları Tolnaftat

I-ANTİFUNGAL ANTİBİYOTİKLER GRİSEOFULVİN 7 -Kloro-2’, 4, 6 -trimetoksi-6’-metilspiro[benzofuran-2(3 H)1’[2]sikloheksen]-3, 4’-dion (2 S, 5'R)-7 -kloro-3', 4, 6 -trimetoksi-5'-metilspiro[1 -benzofuran-2, 4'-sikloheks-2 -en] -1', 3 -dion (IUPAC) Antifungal. 1939 da Penicillium griseofulvum’dan izole edilmiştir. Ağız yolu ile kullanılır. Fungistatiktir. Tubulin proteinine bağlanır. Hücre bölünmesini ayrıca DNA replikasyonunu engeller

Yer değiştirme ve Hantsch-Widman sistemi imidazo[2, 1 -b][1, 3]tiyazol

spiro[4. 5]dekan spiro[5. 4]dekan değil 8 -azaspiro[4. 5]dek-2 -en spiro[siklopentan-1, 1'-indene] 1'H-spiro[imidazolidin-4, 2'-kinoksalin Spiro isimlendirmede az üyeli halkanın köprü başından başlanır ve öncelikli (esas) halka alfebetik sıralamaya göre seçilir.

3 H-spiro[1 -benzofuran-2, 1'-sikloheks [2]en]

AMFOTERİSİN B NİSTATİN Polien antibiyotikler Sterol içeren hücre membranını etkiler fonksiyonunu bozarlar.

Ekinokandinler (Kapsofungin) Uzun lipofilik yan zincir taşıyan siklik peptidler Fungal hücre duvarında bglukan sentezini engelliyerek hücre duvarının zayıflamasına neden olurlar (b-1, 3 -glukan sentaz inhibisyonu ) Kapsofungin Aspergillosis ve candida enfeksiyonlarında kullanılmak üzere FDA onayı almıştır. IV uygulanır. Son 30 yılda bulunan değişik mekanizma ile etki eden tek antifungaldir.

II ) AZOLLER 1) İMİDAZOLLER 2) TRİAZOLLER Lanosterol 14 -demetilazı inhibe ederek ergosterol sentezini engellerler Etki spektrumları aynıdır. Triazoller sistemik verilişte daha yavaş metabolize edildikleri için daha uzun etkilidir. İnsan hücresindeki sterol sentezine daha az etki ederler ve imidazol türevlerinin endokrin etkilerini göstermezler

Sentetik antifungaller mantar hücre bileşeni ergosterolün sentezini inhibe ederler.

KOLESTEROL ERGOSTEROL

1) İMİDAZOLLER KLOTRİMAZOL N N 1 C 6 H 5 Cl 1 -(o-Kloro- , -difenilbenzil)-1 H-imidazol 1 -(2 -Klorofenil)difenilmetil-1 H-imidazol Lokal etkili antifungal bir maddedir.

KLOTRİMAZOL SENTEZİ

MİKONAZOL= 1 -[2, 4 -Dikloro- -[(2, 4 diklorobenzil)oksi]fenetil]imidazol MİKONAZOL= 1 -[2 -[(2, 4 -Diklorofenil) metoksi]-2 -(2, 4 -diklorofenil)etil]-1 Himidazol İSOKONAZOL= 1 -[2, 4 -Dikloro- -[(2, 6 diklorobenzil)oksi]fenetil]imidazol İSOKONAZOL=1 -[2 -(2, 6 -Diklorofenil) metoksi]-2 -(2, 4 -diklorofenil)etil]-1 Himidazol

EKONAZOL= 1 -[2, 4 -Dikloro- -[(4 klorobenzil)oksi]fenetil]imidazol EKONAZOL = 1 -[2 -[(4 -Klorofenil) metoksi]-2 -(2, 4 -diklorofenil)etil]1 H-imidazol

EKONAZOL, MİKONAZOL ve İSOKONAZOL SENTEZİ:

KETOKONAZOL cis- 1 -Asetil-4 - 4 - 2 -(2, 4 -diklorofenil)-2 -(1 H-imidazol-1 -ilmetil)1, 3 -dioksolan-4 -il metoksi fenil piperazin Oral ve lokal olarak kullanılır. Rasem. Hepatotoksik. Endokrin yan etkileri var.

2) TRİAZOLLER FLUKONAZOL OH N N 1 2 3 N CH 2 C CH 2 N N N F F 2 -(2, 4 -Difluorofenil)-1, 3 -bis(1 H-1, 2, 4 -triazol-1 -il)-2 -propanol Oral ve IV kullanılır (suda çözünür). Kan beyin engelini aşar. AIDS hastalarında Cryptococcal menenjit te indikedir.

ITRAKONAZOL cis-4 - 4 - 2 -(2, 4 -diklorofenil)-2 -(1 H-1, 2, 4 -triazol-1 ilmetil)-1, 3 -dioksolan-4 -il metoksi fenil -1 -piperazinil fenil -2, 4 -dihidro-2 -(1 -metilpropil)-3 H-1, 2, 4 -triazol-3 -on Sistemik. Hepatotoksik değil. Endokrin yan etkileri yok.

VORİKONAZOL 1 2 3 4 (2 R, 3 S)-2 -(2, 4 -Difluorofenil)-3 -(5 -fluoropirimidin-4 -il)-1 -(1 H-1, 2, 4 -triazol-1 -il)butan-2 -ol Aspergillus ve candida ya ıtrakonazolden daha aktiftir.

III) ALLİLAMİNLER Skualen epoksidazı inhibe ederek ergosterol sentezini engellerler. NAFTİFİN HCl 3 1 Allil amin 1 N-Metil-N-(3 -fenil-2 -propen-1 -il)-1 -naftalen metanamin HCl N-Metil-N-(1 -naftilmetil)-3 -fenil-2 -propen-1 -amin HCl Lokal olarak kullanılır. Skualen birikmesi sonucu fungisit, ergosterol azlığı nedeniyle fungistatiktir.

TERBİNAFİN 1 2 3 4 5 6 7 N-Metil-N-(6, 6 -dimetil-2 -hepten-4 -in-1 -il)-1 -naftalenmetanamin N-Metil-N-(1 -naftilmetil)-6, 6 -dimetilhept-2 -en-4 -in-1 -amin

IV) DİĞER BİLEŞİKLER Karbamotiyoik O-asit Karbamotiyoik S-asit TOLNAFTAT 2 1 3 N-Metil-N-(3 -metilfenil)karbamotiyoik asit O-2 -naftalenil ester m, N-Dimetiltiyokarbanilik asit O-2 -naftil ester Skualen epoksidaz inhibitörü.

HALOPROGİN 3 -İyodo-2 -propinil 2, 4, 5 -triklorofenil eter Etki mekanizması bilinmemektedir. Işıktan korunmalıdır.

HALOPROGİN’İN SENTEZİ:

Nükleozid yapılı antifungal FLUSİTOZİN 5 -FU 5 -Florodeoksiüridin 3 5 1 4 -amino-5 -fluoro-1, 2 -dihidropirimidin-2 -on Sistemik fungal infeksiyonlarda kullanılır. Kendisi sitotoksik değildir (ön ilaç). Fungal sitidin deaminaz tarafından 5 -fluoro urasile metabolize edilir. 5 -FU de 5 -fluorodeoksiürüdine dönüşür ve fungal protein ve RNA sentezini bozar. Amfoterisin B ile Candida ve Cryptococcus neoformansa bağlı menenjit tedavisinde kullanılır. (oral-dar spektrumlu) 5 -FU sitotoksiktir ancak insanda sitidin deaminaz bulunmaz.

UNDESİLENİK ASİD Undek-10 -enoik asid Zn tuzu şeklinde topikal olarak dermatofit enfeksiyonlarında kullanılır Yetişkinlerde deri üstünde ve içinde asidik yağ yapısında sebum bulunur. Sebum immün sistemin doğal antifungalidir.

Sistemik infeksiyonlarda: Amfoterisi B, Kapsofungin, Mikonazol, Flukonazol, Ketokonazol, Itrakonazol, Vorikonazol, Flusitozin Mukokutanöz enfeksiyonlar için sistemik olarak: Griseofulvin, Naftifin kullanılır