Uorganisk Kjemi i biologi og medisin Kjemi virkningsmekanismer

Uorganisk Kjemi i biologi og medisin Kjemi, virkningsmekanismer og eksempler på metaller i biologien og bruk i legemidler

Pensum: -Forelesningsnotatene fra alle forelesninger - Raymond Chang, General Chemistry, The Essential Concepts, 4 th Edition, Chapter 20, parts: 20. 1 – 20. 3 - Kopier av bok kapitler fra Ragnar Bye

Oversikt • • Introduksjon – metallkomplekser Metaller i biologi Litt om metaller brukt i diagnose Platina-baserte anticancer-substanser. Lithium i affektive bipolare sykdommer. Gull-baserte revmatiske midler. Vismut-baserte antiulcer produkter. Metall-baserte terapeutiske midler i utvikling. – Vanadium-baserte insulin mimics. – Mangan-baserte superoxide dismutase mimics. • Konklusjoner • Læringsmål

Metall-komplekser (koordinasjonsforbindelser) Noen sentrale begreper: • En Lewis syre er en elektronpar-akseptor (vanligvis metalljoner Mn+) – den har affinitet for • en Lewis base - elektronpar-donor (elektronegative grupper L som N: , O: , S: , COO-, osv. ) • Pga stor forskjell i elektronegativitet er bindinger i slike Lewis syre-base-forbindelser vanligvis ikke kovalente men elektrostatiske, en mellomting mellom kovalente og joniske bindinger. • En slik forbindelse Mn+Lm kalles en koordinasjonsforbindelse eller et metallkompleks • Det er forskjell på metallkomplekser og salter (rene joniske forbindelser, for eksempel Na+, K+ salter av karboksylsyrer)

Metall-komplekser (koordinasjonsforbindelser) Noen sentrale begreper II: Alle atomer har en valens: hvor mange andre atomer kan de danne binding med • De fleste elementer (grunnstoffer) har to typer valens: • primær valens: oksidasjonstall, hvor mange plussladninger på jonet, eks Fe 2+ • sekundær valens eller koordinasjonstall, hvor mange andre atomer bindes til metallatomet. • Molekylene eller atomene som omgir metallet i et metallkompleks kalles ligander, L , de er Lewis basene i systemet • Et atom i en ligand som binder seg direkte til metalljonet kalles donoratom • Ligander defineres som monodendate, bidendate eller polydentate avhengig av hvor mange donoratomer det er i liganden • bidendate eller polydentate ligander kalles chelaterende ligander (chelat = krabbeklo fra gresk)

Metall-komplekser Eksempler: Koordinasjonsforbindelser består av et katjon og et anjon for å være nøytrale forbindelser. I for eksempel K[Au(OH)4] er katjonet K+ og anjonet Au(OH)4 -. Anjonet står inni hakeparentesen. Siden det er fire OH- blir primær valens det sentrale gull-atomet 3+ : Hva blir primær valens X og sekundær valens Y av det sentrale metallatomet i: a) [Ru(NH 3)5(H 2 O]Cl 2 b) Pentaamineaquo ruthenium (X) dichloride c) [Cr(NH 3)6](NO 3)3 d) Hexaaminechromiumium (X) trinitrate e) [Fe(CO)5] Pentacarbonyl iron (X) f) K 4[Fe(CN)6] Potassium hexacyanoferrate (X)

Metall-komplekser Eksempel: metallkomplekset Pb. EDTA 2 - Donoratom Røde bindinger: elektrostatiske bindinger Hele EDTAmolekylet: en tetradendat ligand eller chelaterende ligand I metallkomplekset Pb. EDTA 2 -: Primær valens: 2+ Sekundær valens: 6

Metall-komplekser

Endogene (kroppsegne) metaller Lav Elektronegativitet Høy Ikke-metaller M e t a l l e r

Endogene metaller – biologisk masse % Metall Masse % Ca 1. 40 Co Trace Mg 0. 50 Cu Trace K 0. 34 Mn Trace Na 0. 14 Mo Trace Fe 0. 004 Ni Trace Zn 0. 003 V Trace Cr Trace W Trace

Metaller er i de fleste enzymer • Nickel-iron-sulfur clusters coordinated to carbon monoxide dehydrogenase enzymes (CODHs) • important role in reducing the levels of toxic CO gas in our environment. • An estimated 1 x 108 tons of CO are bacterially removed annually. • Possible development: biomimetic catalysts for large-scale use in lowering CO concentrations in heavily polluted regions.

Metaller er i de fleste enzymer • Oxygen-activation of major importance, both for respiratory and degradational purposes. • Example: Superoxide dismutase (SOD) • The enzyme metabolizes the toxic superoxide radical (by-product of respiration. ) • Basically three types of superoxide dismutases: i) with iron; ii) with mangan; and iii) with cobber and zink (e. g. a binuclear site). • The iron-type, which is found in Homo sapiens, is shown here: SUPEROXIDE : O 2 -·

Metaller brukt i diagnose

Metaller brukt i diagnose Metaller brukes i diagostiske teknikker i den gruppen legemidler som kalles diagnostika. • I Røntgenkontrastmidler: • Virkningsmekanisme: metaller har ofte har høyt atomnummer og mange elektroner som bremser røntgenstråling i røntgenbilder. • Eksempel: Barium (Ba. SO 4, - uløselig i vann) som oralt kontrastmidler for mave tarm. • Doseområde per kilo: gram/ kg kroppsvekt. • I MR-kontrastmidler: • Virkningsmekanisme: metaller med uparede elektroner et eller flere skall, som reduserer vann-protonenes magnetiske egenskaper I MR bilder. • Eksempler: Gd 3+ (Gadolinium) Mn 2+ (Mangan) som metall-chelater for intravenøst bruk for hhv. Ekstracellulær fluid (ECF) og lever • Doseområde per kilo: milligram/ kg kroppsvekt.

Metaller brukt i diagnose Ligander som brukes til diagnose av sykdom metall chelater I MRI (Magnetisk Resonans Tomografi) På markedet eller i klinisk utprøving Gadolinium (Gd 3+) og mangan (Mn 2+)

Metaller brukt i diagnose Metaller brukes i diagostiske teknikker i den gruppen legemidler som kalles diagnostika. • I nukleærmedisinske kontrastmidler (SPECT): • Virkningsmekanisme: ustabile isotoper avgir fotoner som detekteres av en scanner og gir bilder • Eksempler: 67 Ga (gallium) og 111 In (Indium) Tc !. • Doseområde per kilo: nanogram/ kg kroppsvekt. INFORMASJONSMENGDE

Metaller brukt i terapi

Historie • • • Historisk: metaller har vært brukt I behandling av mikrobielle sykdommer (Hg, Bi, Pb, Ag, Zn and Cu). Kopper-ineholdende preparater ble forordnet så tidlig som 1550 (Papyrus Ebers). Kvikksølv I form av salver, orale formuleringer og dampbad, ble brukt til å behandle syfilis I perioden 1496 -1910. En felles kjemisk virkningsmekanisme for metallene: binder seg til biologiske stoffer som proteiner, karbohydrater og strukturer som cellemembraner osv. Forandrer/ødelegger biologiske stoffers funksjon

Platina, Pt: anticancer produkter • • • I 60 -årene: inhibitorisk aktivitet på celle-proliferering med platinakomplekser ble oppdaget av B. Rosenberg. Første synthese av cisplatin ble rapportert i 1845. Det ble da kalt Peyrones klorid. Strukturen ble utledet av A. Werner i 1893. For dette arbeidet fikk han Nobelprisen i 1913. Cisplatin gikk I klinisk utprøvning i 1971. FDA godkjente produktet i 1978. Svært effektive i testikkel-kreft og ovarie-kreft. Brukt i kombinasjons- terapi mot en rekke andre kreftsykdommer. Høy toksisitet (nephrotoksisitet, nevrotoksisitet and emetogenese). Begrenset løselighet (cisplatin: 1 mg/ml). Administert som en infusjon (cisplatin: 100 mg/day). Resistens-problemer, både naturlig og tilegnet E. Wong and C. M. Giandomenico, Chem. Rev. , 1999, 2451.

Mechanism of action, cisplatin • • DNA er identifisert som det primære target. Intrastrand kryssbinding mest vanlig. Binder N 7 ved purine baser. Induserer en “knekk” i DNA backbone. E. R. Jamieson and S. J. Lippard, Chem. Rev. , 1999, 2467.

Fremtidsperspektiver, platina-terapeutika • • • M. D. Hall and T. W. Hambley, Coord. Chem. Rev. , 2002, 232, 49. Pt(IV) komplekser har mange fordeler: – Kan være oralt aktive. – Lavere toksisitet. Utfordring: redusert til Pt(II) før reaksjon med DNA. Nye, mer redoks-stabile komplekser er nødvendig å utvikle.

Litium, Li: affektive bipolare lidelser • • • Eks. Lithionit (Li 2 SO 4, Astra. Zeneca) Først beskrevet I medisinsk bruk i 1859. – Revmatiske tilstander. – ”Brain gout” (depressive disorder). Litium var det første moderne psykofarmaka (1949). Moderne anvendelser: – Profylaktisk substans i bipolare affektive lidelser. – Behandling av akutt mani. Litium er det minste og letteste faste element. Det er det minst reaktive av første-rekke elementene. Stort sett hydratisert i løsning pga. den lave joneradien. Oralt administrert som sulfat eller karbonation. Mangel på utviklingspotensiale og kommersiell utnyttelse har begrenset dets utvikling – ingen kan ta patent på et grunnstoff! N. J. Birch, Chem. Rev. , 1999, 2659.

Litium - virkningsmekanisme • • • God oral biotilgjengelighet. Uniform distribusjon i vev. Ingen akkumulering i hjernevev. Lithium blir akkumulert i hypothalamus og diencephalon i hjernen, områder som regulerer følelser. Dose for profylaktisk bruk er opp til 30 mmol Li/dag. Langsom onset av virkning, ca ~3 uker. Smalt terapeutisk indeks: 0. 4 -0. 8 mmol/L. Cellulært opptak av lithium: – Na-K ATPase. – Na-K ko-transport. – Lekkasje. – Anion utbytting (jonepar med karbonat). – Na-Li utbytting. Lithium har en effekt på de fleste nevrotransmitter systemer som er studert. – Spesielt blir effekten på 5 -HT og glutamat-systemer sett på som viktig. Lithium inhiberer inositol monofosfatase (en del av det intracellulære fosfoinositide signalsystemet).

Gull, Au: antirevmatiske midler • Gull har en lang forhistorie medisinsk bruk fra prehistorisk og tidlig historie. • Komplekset K[Au(CN)2] ble funnet å ha antibakteriell effekt i 1890. • Den første dokumenterte effektive bruk var mot revmatoid arthrittt, 1935. • Bare en ny substans har kommet på markedet I de siste 30 år: Auranofin. C. F. Shaw III, Chem. Rev. , 1999, 2589.

Struktur av antirevmatiske gull-baserte terapeutika • • Alle variantene som det er forsket på er er Au(I) komplekser. Auranofin (Aurotiomalate) er et bestemt monomerisk kompleks. Aurotiomalate mener man eksisterer i løsning som en polymer. Det er ingen konsensus på graden av polymerisering, eller om det er syklisk eller åpenkjedet.

Virkningsmekanisme, gull-baserte legemidler • Responsen ved gullterapi er langsom (3 -6 months). • Virkningen mener man er relatert til: – Antimikrobiell aktivitet. – Reduksjon av humoral immunitet. – Inhibering av complement aktiverings mekanismen. – Effekter på lymfocytter, monocytter og neutrofile celler. – Enzym-inhibering.

Virkningsmekanisme, Auranofin • • Må sees på som et prodrug. Au(I) har en sterk affinitet til svovel og selen ligander. Ligand-utbyttingsreaksjoner med endogene ligander (proteins). Fritt Au(I) ikke observert.

Annen bruk av gull-komplekser • • • Kreft: – Analogier mellom forkant planar complexer av Pt(II) og Au(III). – Analogi med de immunomodulerend e effekter av Au(I) antirevmatiske midler. – Compleksering av Au(I) og Au(III) med kjente antitumor midler for å lage nye legemidler med forbedrede egenskaper Anti HIV. Malaria. Z. Guo and P. J. Sadler, Angew. Chem. Int. Ed. , 1999, 38, 1512. M. J. Mc. Keage, L. Maharaj and S. J. Berners-Price, Coord. Chem. Rev. , 2002, 232, 127.

Vismut, Bi : legemidler mot magesår • • Vismut-forbindelser har vært brukt for å behandle gastrointestinale sykdommer i mer enn to århundrer. Vismut-forbindelser har vært godkjent av FDA i mer enn 30 år. De mest brukte substansene er subnitrat, subsalicylate og kolloidalt vismutsubcitrate. Alle disse er Bi(III)-forbindelser. Brukt i kombinasjon med andre antibiotika, H 2 -reseptor-antagonister eller proton pumpe inhibitorer. Strukturen til disse legemidlene er stort sett ukjent. – Svært variable koordinasjonstall (3 -10). – Ofte irregulær koordinationsgeometri. Citrat-komplekser er de mest studerte. – Det dominerende trekk er det dimeriske [(cit)Bi. Bi(cit)]2 -. – Aggregater i form av kjeder og plater i krystallene pga. nettverk av hydrogenbindinger. Lav vandig løselighet. Z. Guo and P. J. Sadler, Angew. Chem. Int. Ed. , 1999, 38, 1512. P. J. Sadler, H. Li and H. Sun, Coord. Chem. Rev. , 1999, 185 -186, 689.

Virkningsmekanisme vismut-baserte legemidler • Virkningsmekanismen består av to faser: – Dannelse av en beskyttelsesbarriere på magesåret. – Aktivitet mot Helicobacter Pylori. • Aktiviteten mot Helicobacter Pylori er under debatt: – – – Inhibering av cellevegg-syntese. Inhibering av cellemembran funksjon. Inhibering av proteinsyntese. Inhibering av enzymer som urease, katalase, lipase og fosfolipase. Inhibering av ATP-syntese. Inhibering av bindingen av H. Pylori til overflaten av epitelceller.

Ranitidine vismut citrat • Dannes i reaksjonen mellom ranitidine hydroklorid og Vismut citrate. • Unike kjemiske egenskaper sammenliknet med blandingen av substansene. • Amorft fast stoff. • Svært vannløselig. • Synergistiske effekter. P. J. Sadler and H. Sun, J. Chem. Soc. , Dalton Trans. , 1995, 1395.

Fremtidsperspektiver Vismut • Celle-toksiske effekter er i den senere tid observert ved alfa-emisjon (protoner) fra radioisotopene 212 Bi og 213 Bi. • Syntese og evaluering (in vitro / in vivo) av mange bifunksjonelle chelater bundet til monoklonale antistoffer som antitumor midler. • Alfa-emittere (protoner) er sannsynligvis mer potente antitumor midler enn betaemitterne (elektroner) • Komplekseres av kopleksdannere (chelaterende stoffer) av typen vist i figuren under for å styre biodistribusjon og hindre uspesifikk binding til biologiske stoffer • Like bra eller bedre toleranse for Alfa-emittere. • Fase I studier initiert. S. Hassfjell and M. W. Brecbiel, Chem. Rev. , 2001, 101, 2019. P. J. Blower, Annu. Rep. Prog. Chem. , Sect. A, 2000, 96, 645.

Vanadium, V • Oralt administrert natrium-vanadate ble vist å forbedre symptomer på diabetes i 1899, før oppdagelsen av insulin. • Den insulin-mimikerende effekten ble bekreftet i 1979. • Tre forskjellige klasser er interessante: – Uorganiske vanadiumsalter, vanadater ((VO 4)3 -) og vanadyl (VO 2+). – Complekser med hydrogenperoksid, mono- og diperoksovanadater ([VO(O 2)(H 2 O)2(L-L`)]n- og – [VO(O 2)2(L-L`)]n-. – Chelaterte vanadium(IV) komplekser. K. H. Thompson, J. H. Mc. Neill and C. Orvig, Chem. Rev. , 1999, 2561. H. Sakurai, Y. Kojima, Y. Yoshikawa, K. Kawabe and H. Yasui, Coord. Chem. Rev. , 2002, 226, 187.

Fremtidsperspektiver, vanadium • • • Vanadium(IV). Nøytral ladning. Vannløselig. Høy oral biotilgjengelighet. Ligandene maltol og ethylmaltol, er godkjente mattilsetningsstoffer I mange land. • BEOV har vært gjennom fase I kliniske studier. • I tillegg blir VOSO 4 brukt som næringsmiddel-produkt ved diabetes I noen land.

Fremtidsperspektiver, vanadium • Vanadium antas å virke på de samme intracellulære signalsystemene som insulin. • Senker glukose-nivåene i diabetiske rotter uten å motvirke katabolske hormoner, som f. eks. glukagon, eller undertrykke glukose-produksjonen i leveren. • PTP 1 B (phosphotyrosine phosphatase) inhibering blir nå evaluert som en av hovedmekanismene. A. Mohammad, J. Wang and J. H. Mc. Neill, Mol. Cell. Biochem. , 2002, 229, 125.

Fremtidsperspektiver, andre metaller • • • Cu(II)-komplekser med NSAIDS. – Økt aktivitet. – Færre bivirkninger. Terapeutiske radiofarmaka. – Regio-spesifikke, immuno-merkede substanser. – Beta-strålere: 90 Y, 111 In, radiolanthanider. Ru(II)-komplekser for kjemoterapi. Titanocen antitumour produkter. Zn(II)-komplekser som anti-magesår substanser. J. E. Weder et al. , Coord. Chem. Rev. , 2002, 232, 95. W. A. Volkert and T. J. Hoffman, Chem. Rev. , 1999, 2269. M. J. Clarke, Coord. Chem. Rev. , 2002, 232, 69. P. J. Blower, Annu. Rep. Prog. Chem. , Sect. A, 2000, 96, 645.

Konklusjoner • • Metallkomplekser, eller koordinasjonsforbindelser er sentrale kjemiske stoffer i naturen, biologien og industrien De er helt sentrale som diagnostiske legemidler, men ikke så sentrale som terapeutiske legemidler Metaller har vært i medisinsk bruk gjennom hele historien. Cisplatin er en av de mest brukte legemidler mot cancer. Gull, lithium og vismut er andre metaller som er godt etablerte i terapi. Et fellestrekk er metallkomplekset, og i stor utstrekning lite kunnskaper om virkningsmekanisme. Nye, rasjonelt designede metall-baserte legemidler er i utvikling. Problemer: – Løselighet i vann. – Oral biotilgjengelighet. – Toksisitet.

Vi forventer at dere behersker • • • Grunnleggende kunnskap om metallenes rolle i naturen og biologien Grunnleggende kunnskap om de definerte begreper innen koordinasjonskjemi Kroppsegne metaller og deres rolle Litt om metalljoners rolle i biologiske systemer Grunnleggende om diagnostisk og terapeutisk bruk av metaller Eksempler på metallene kvikksølv, gull, lithium, vismut og vanadium brukt i legemidler Dere trenger ikke lære dere: • • Navnsetting på disse forbindelsene Bindingsteori for koordinasjonskjemi