Uorganisk Kjemi i biologi og medisin Kjemi vikningsmekanisme
Uorganisk Kjemi i biologi og medisin Kjemi, vikningsmekanisme og eksempler på metaller I biologien og bruk i legemidler
Oversikt • • Introduksjon – litt om metallkomplekser og metaller i biologi. Litt om metaller brukt i diagnose Platina-baserte anticancer-substanser. Lithium i affektive bipolare sykdommer. Gull-baserte revmatiske midler. Vismut-baserte antiulcer produkter. Metall-baserte terapeutiske midler i utvikling. – Vanadium-baserte insulin mimics. – Mangan-baserte superoxide dismutase mimics. • Konklusjoner.
Metall-komplekser Chelat (fra gresk: krabbeklo)
Endogene metaller
Metaller er i de fleste enzymer • Nickel-iron-sulfur clusters coordinated to carbon monoxide dehydrogenase enzymes (CODHs) • important role in reducing the levels of toxic CO gas in our environment. • An estimated 1 x 108 tons of CO are bacterially removed annually. • Possible development: biomimetic catalysts for large-scale use in lowering CO concentrations in heavily polluted regions.
Metaller er i de fleste enzymer • Oxygen-activation of major importance, both for respiratory and degradational purposes. • Example: Superoxide dismutase (SOD) • The enzyme metabolizes the toxic superoxide radical (by-product of respiration. ) • Basically three types of superoxide dismutases: i) with iron; ii) with mangan; and iii) with cobber and zink (e. g. a binuclear site). • The iron-type, which is found in Homo sapiens, is shown here:
Endogene metaller – biologisk masse % Metall Masse % Ca 1. 40 Co Trace Mg 0. 50 Cu Trace K 0. 34 Mn Trace Na 0. 14 Mo Trace Fe 0. 004 Ni Trace Zn 0. 003 V Trace Cr Trace W Trace
Metaller brukt i diagnose
Metaller brukt i diagnose Metaller brukes i diagostiske teknikker i den gruppen legemidler som kalles diagnostika. • • • I Røntgenkontrastmidler: • Virkningsmekanisme: metaller har ofte har høyt atomnummer og mange elektroner som bremser røntgenstråling i røntgenbilder. • Eksempel: Barium (Ba. SO 4, - uløselig i vann) som oralt kontrastmidler for mave tarm. • Doseområde per kilo: gram/ kg kroppsvekt. I MR-kontrastmidler: • Virkningsmekanisme: metaller med uparede elektroner et eller flere skall, som reduserer vann-protonenes magnetiske egenskaper I MR bilder. • Eksempler: Gd 3+ (Gadolinium) Mn 2+ (Mangan) som metall-chelater for intravenøst bruk for hhv. Ekstracellulær fluid (ECF) og lever • Doseområde per kilo: milligram/ kg kroppsvekt. I nukleærmedisinske kontrastmidler (SPECT): • Virkningsmekanisme: ustabile isotoper avgir fotoner som detekteres av en scanner og gir bilder • Eksempler: 67 Ga (gallium) og 111 In (Indium). • Doseområde per kilo: nanogram/ kg kroppsvekt.
Metaller brukt i diagnose Ligander som brukes til diagnose av sykdom metall chelater I MRI (Magnetisk Resonans Tomografi) På markedet eller I klinisk utprøving Gadolinium (Gd 3+) og mangan (Mn 2+)
Metaller brukt i terapi
Historie • • • Historisk: metaller har vært brukt I behandling av mikrobielle sykdommer (Hg, Bi, Pb, Ag, Zn and Cu). Kopper-ineholdende preparater ble forordnet så tidlig som 1550 (Papyrus Ebers). Kvikksølv I form av salver, orale formuleringer og dampbad, ble brukt til å behandle syfilis I perioden 1496 -1910. En felles kjemisk virkningsmekanisme for metallene: binder seg til biologiske stoffer som proteiner, karbohydrater og strukturer som cellemembraner osv. Forandrer/ødelegger biologiske stoffers funksjon
Platina-baserte anticancer produkter • • • I 60 -årene: inhibitorisk aktivitet på celle-proliferering med platinakomplekser ble oppdaget av B. Rosenberg. Første synthese av cisplatin ble rapportert i 1845. Det ble da kalt Peyrones klorid. Strukturen ble utledet av A. Werner i 1893. For dette arbeidet fikk han Nobelprisen i 1913. Cisplatin gikk I klinisk utprøvning i 1971. FDA godkjente produktet i 1978. Svært effektive i testikkel-kreft og ovarie-kreft. Brukt i kombinasjons- terapi mot en rekke andre kreftsykdommer. Høy toksisitet (nephrotoksisitet, nevrotoksisitet and emetogenese). Begrenset løselighet (cisplatin: 1 mg/ml). Administert som en infusjon (cisplatin: 100 mg/day). Resistens-problemer, både naturlig og tilegnet E. Wong and C. M. Giandomenico, Chem. Rev. , 1999, 2451.
Mechanism of action, cisplatin • • DNA er identifisert som det primære target. Intrastrand kryssbinding mest vanlig. Binder N 7 ved purine baser. Induserer en “knekk” i DNA backbone. E. R. Jamieson and S. J. Lippard, Chem. Rev. , 1999, 2467.
Fremtidsperspektiver, platina-terapeutika • • • M. D. Hall and T. W. Hambley, Coord. Chem. Rev. , 2002, 232, 49. Pt(IV) komplekser har mange fordeler: – Kan være oralt aktive. – Lavere toksisitet. Utfordring: redusert til Pt(II) før reaksjon med DNA. Nye, mer redoks-stabile komplekser er nødvendig å utvikle.
Litium i affektive bipolare lidelser • • Først beskrevet I medisinsk bruk i 1859. – Revmatiske tilstander. – ”Brain gout” (depressive disorder). Litium var det første moderne psykofarmaka (1949). Moderne anvendelser: – Profylaktisk substans i bipolare affektive lidelser. – Behandling av akutt mani. Litium er det minste og letteste faste element. Det er det minst reaktive av første-rekke elements. Stort sett hydratisert i løsning pga. den lave joneradien. Oralt administrert som sulfat eller karbonation. Mangel på utviklingspotensiale og kommersiell utnyttelse har begrenset dets utvikling. N. J. Birch, Chem. Rev. , 1999, 2659.
Litium - virkningsmekanisme • • • God oral biotilgjengelighet. Uniform distribusjon i vev. Ingen akkumulering i hjernevev. Lithium blir akkumulert i hypothalamus og diencephalon i hjernen, områder som regulerer følelser. Dose for profylaktisk bruk er opp til 30 mmol Li/dag. Langsom onset av virkning, ca ~3 uker. Smalt terapeutisk indeks: 0. 4 -0. 8 mmol/L. Cellulært opptak av lithium: – Na-K ATPase. – Na-K ko-transport. – Lekkasje. – Anion utbytting (jonepar med karbonat). – Na-Li utbytting. Lithium har en effekt på de fleste nevrotransmitter systemer som er studert. – Spesielt blir effekten på 5 -HT og glutamat-systemer sett på som viktig. Lithium inhiberer inositol monofosfatase (en del av det intracellulære fosfoinositide signalsystemet).
Gull-baserte antirevmatiske midler • Gull har en lang forhistorie medisinsk bruk fra prehistorisk og tidlig historie. • Komplekset K[Au(CN)2] ble funnet å ha antibakteriell effekt i 1890. • Den første dokumenterte effektive bruk var mot revmatoid arthrittt, 1935. • Bare en ny substans har kommet på markedet I de siste 30 år, auranofin. C. F. Shaw III, Chem. Rev. , 1999, 2589.
Struktur av antirevmatiske gull-baserte terapeutika • • Alle er Au(I) komplekser. Auranofin er et bestemt monomerisk kompleks. Aurotiomalate mener man eksisterer i løsning som en polymer. Det er ingen konsensus på graden av polymerisering, eller om det er syklisk eller åpemnkjedet.
Virkningsmekanisme, gull-baserte legemidler • Responsen ved gullterapi er langsom (3 -6 months). • Virkningen mener man er relatert til: – Antimikrobiell aktivitet. – Reduksjon av humoral immunitet. – Inhibering av complement aktiverings mekanismen. – Effekter på lymfocytter, monocytter og neutrofile celler. – Enzym-inhibering.
Virkningsmekanisme, Auranofin • • Må sees på som et prodrug. Au(I) har en sterk affinitet til svovel og selen ligander. Ligand-utbyttingsreaksjoner med endogene ligander (proteins). Fritt Au(I) ikke observert.
Annen bruk av gull-komplekser • • • Kreft: – Analogier mellom forkant planar complexer av Pt(II) og Au(III). – Analogi med de immunomodulerend e effekter av Au(I) antirevmatiske midler. – Compleksering av Au(I) og Au(III) med kjente antitumor midler for å lage nye legemidler med forbedrede egenskaper Anti HIV. Malaria. Z. Guo and P. J. Sadler, Angew. Chem. Int. Ed. , 1999, 38, 1512. M. J. Mc. Keage, L. Maharaj and S. J. Berners-Price, Coord. Chem. Rev. , 2002, 232, 127.
Vismut-baserte legemidler mot magesår • • Vismut-forbindelser har vært brukt for å behandle gastrointestinale sykdommer i mer enn to århundrer. Vismut-forbindelser har vært godkjent av FDA i mer enn 30 år. De mest brukte substansene er subnitrat, subsalicylate og kolloidalt vismutsubcitrate. Alle disse er Bi(III)-forbindelser. Brukt i kombinasjon med andre antibiotika, H 2 -reseptor-antagonister eller proton pumpe inhibitorer. Strukturen til disse legemidlene er stort sett ukjent. – Svært variable koordinasjonsnumre (3 -10). – Ofte irregulær koordinationsgeometri. Citrat-komplekser er de mest studerte. – Det dominerende trekk er det dimeriske [(cit)Bi. Bi(cit)]2 -. – Aggregater i form av kjeder og plater i krystallene pga. nettverk av hydrogenbindinger. Lav vandig løselighet. Z. Guo and P. J. Sadler, Angew. Chem. Int. Ed. , 1999, 38, 1512. P. J. Sadler, H. Li and H. Sun, Coord. Chem. Rev. , 1999, 185 -186, 689.
Virkningsmekanisme vismut-baserte legemidler • Virkningsmekanismen består av to faser: – Dannelse av en beskyttelsesbarriere på magesåret. – Aktivitet mot Helicobacter Pylori. • Aktiviteten mot Helicobacter Pylori er uklar. – – – Inhibering av cellevegg-syntese. Inhibering av cellemembran funksjon. Inhibering av proteinsyntese. Inhibering av enzymer som urease, katalase, lipase og fosfolipase. Inhibering av ATP-syntese. Inhibering av bindingen av H. Pylori til overflaten av epitelceller.
Ranitidine vismut citrat • Dannes i reaksjonen mellom ranitidine hydroklorid og Vismut citrate. • Unike kjemiske egenskaper sammenliknet med blandingen av substansene. • Amorft fast stoff. • Svært vannløselig. • Synergistiske effekter. P. J. Sadler and H. Sun, J. Chem. Soc. , Dalton Trans. , 1995, 1395.
Fremtidsperspektiver Vismut • Celle-toksiske effekter er i den senere tid observert ved alfa-emisjon (protoner) fra radioisotopene 212 Bi og 213 Bi. • Syntese og evaluering (in vitro / in vivo) av mange bifunksjonelle chelater bundet til monoklonale antistoffer som antitumor midler. • Alfa-emittere (protoner) er sannsynligvis mer potente antitumor midler enn betaemitterne (elektroner) • Komplekseres av kopleksdannere (chelaterende stoffer) av typen vist i figuren under for å styre biodistribusjon og hindre uspesifikk binding til biologiske stoffer • Like bra eller bedre toleranse for Alfa-emittere. • Fase I studier initiert. S. Hassfjell and M. W. Brecbiel, Chem. Rev. , 2001, 101, 2019. P. J. Blower, Annu. Rep. Prog. Chem. , Sect. A, 2000, 96, 645.
Fremtidsperspektiver, vanadium • Oralt administrert natrium-vanadate ble vist å forbedre symptomer på diabetes i 1899, før oppdagelsen av insulin. • Den insulin-mimikerende effekten ble bekreftet i 1979. • Tre forskjellige klasser er interessante: – Uorganiske vanadiumsalter, vanadater ((VO 4)3 -) og vanadyl (VO 2+). – Complekser med hydrogenperoksid, mono- og diperoksovanadater ([VO(O 2)(H 2 O)2(L-L`)]n- og – [VO(O 2)2(L-L`)]n-. – Chelaterte vanadium(IV) komplekser. K. H. Thompson, J. H. Mc. Neill and C. Orvig, Chem. Rev. , 1999, 2561. H. Sakurai, Y. Kojima, Y. Yoshikawa, K. Kawabe and H. Yasui, Coord. Chem. Rev. , 2002, 226, 187.
Fremtidsperspektiver, vanadium • • • Vanadium(IV). Nøytral ladning. Vannløselig. Høy oral biotilgjengelighet. Ligandene maltol og ethylmaltol, er godkjente mattilsetningsstoffer I mange land. • BEOV har vært gjennom fase I kliniske studier. • I tillegg blir VOSO 4 brukt som næringsmiddel-produkt ved diabetes I noen land.
Fremtidsperspektiver, vanadium • Vanadium antas å virke på de samme intracellulære signalsystemene som insulin. • Senker glukose-nivåene i diabetiske rotter uten å motvirke katabolske hormoner, som f. eks. glukagon, eller undertrykke glukose-produksjonen i leveren. • PTP 1 B (phosphotyrosine phosphatase) inhibering blir nå evaluert som en av hovedmekanismene. A. Mohammad, J. Wang and J. H. Mc. Neill, Mol. Cell. Biochem. , 2002, 229, 125.
Fremtidsperspektiver, mangan • Superoxide dismutase (SOD) spiller en vital rolle i beskyttelse mot oksydativt stress. • SOD finnes i mitochondrier (Mn-based), plasma (Cu/Zn-based) og det ekstracellulære rom (Cu/Zn-based). • SOD katalyserer dismutering av superoxide til oksygen og hydrogenperoksid. Mn+1 + O 2 • - Mn+ + O 2 • - + 2 H+ Mn+1 + H 2 O 2 Z. Guo and P. J. Sadler, Angew. Chem. Int. Ed. , 1999, 38, 1512. D. P. Riley, Chem. Rev. , 1999, 2573.
Fremtidsperspektiver, mangan • Synzymer: Lavmolekylære katalysatorer som mimikerer det naturlige enzymet. • EUK-derivater har vist lovende effekter i dyreforsøk, men har dårlig vannløselighet. • Porfyrin-komplekser er mye studert, men det er bivirkninger, redoks-problemer og RNA/DNA binding. • SC-52086 har vist antiinflammatorisk effekt in vivo, og potensierer også levetiden til NO (plate-mediert thrombose).
Fremtidsperspektiver, andre metaller • • • Cu(II)-komplekser med NSAIDS. – Økt aktivitet. – Færre bivirkninger. Terapeutske radiofarmaka. – Regio-spesifikke, immuno-merkede substanser. – Beta-strålere: 90 Y, 111 In, radiolanthanider. Ru(II)-komplekser for kjemoterapi. Titanocen antitumour produkter. Zn(II)-komplekser som anti-magesår substanser. J. E. Weder et al. , Coord. Chem. Rev. , 2002, 232, 95. W. A. Volkert and T. J. Hoffman, Chem. Rev. , 1999, 2269. M. J. Clarke, Coord. Chem. Rev. , 2002, 232, 69. P. J. Blower, Annu. Rep. Prog. Chem. , Sect. A, 2000, 96, 645.
Konklusjoner • • • Metaller har vært i medisinsk bruk gjennom hele historien. Cisplatin er en av de mest brukte legemidler mot cancer. Gull, lithium og vismut er andre metaller som er godt etablerte i terapi. Et fellestrekk er metallkomplekset, og i stor utstrekning lite kunnskaper om virkningsmekanisme. Nye, rasjonelt designede metall-baserte legemidler er i utvikling. Problemer: – Løselighet i vann. – Oral biotilgjengelighet. – Toksisitet.
- Slides: 33