Physiologic Action of Insulin 1 Insulin and glucose

Physiologic Action of Insulin 1. Insulin and glucose metabolism 2. Insulin and fatty acid metabolism 3. Insulin and protein metabolism Carbohydrate, fat, protein metabolism에서 insulin의 역할 review

1. Insulin and glucose metabolism (1) Insulin and glucose production • • • Insulin: Pancreas -cell 에서 hepatic portal blood로 분비됨. - 분비 감소되는 경우: hypoglycemia, hyperinsulinemia, catecholamine levels 증가시. - 분비 증가되는 경우: hyperglycemia, sympathetic/parasympathetic 자극 등에 반응, amino acids, NEFAs에 반응하여. Insulin의 분비가 doubling glucose 생성이 80%정도 억제됨. (fig 11. 1) - Insulin이 glucose 억제시키는 작용이 빠르게 시작되더라도, 분명한 효 과를 위해서는 몇시간 정도가 필요. Insulin의 작용: 근육과 지방에서는 느리게 나타남. 왜냐하면, hormone이 target tissue에 도달하기 위해서는 우선 endothelial barrier를 지나야 하고, 그 후에 효과 나타나므로. 이는, insulin의 작용이 steady state에 빠르게 도달되지 못함을 설 명해 준다.

• • • 간에서의 glucose 생성: glycogen 분해, gluconeogenic substrates 가 glucose로 변화되도록 하여 생성 이 두 가지 과정을 insulin이 억제. Adipocytes에서, Insulin lipolysis 억제 근육에서, Insulin proein metabolism 억제 Insulin 분비 증가 α-cell 에서 분비되는 glucagon 감소 (insulin의 peripheral action) Glucose 생성을 조절하는 insulin의 역할은 glucagon과 함께 작용. - glucagon: glucose 생성시키는 역할, 효과 빠름. 간에서의 glycogenolysis와 gluconeogenesis를 자극. 근육과 지방에서는 거의 효과 없음 gluconeogenic precursors 가 간으로 이동되도록 하는 데에는 영향 미치지 못함.

(2) Insulin and glucose utilization • Insulin은 glucose의 이용을 증가시킴 (간, 근육, 지방에서 glucose uptake 를 증가시킴으로써) • • Insulin 증가 근육에서, glycogen 합성 증가 & glucose 산화 증가 Hyperglycemia 근육에 의한 glucose uptake를 증가시킴 glucose의 저장과 산화가 함께 증가된다. insulin과 glucose 의 level이 높으면, glucose의 이용도 높아짐.

2. Insulin and fatty acid metabolism • Table 11. 1 : lipid metabolism 에서의 insulin의 작용 insulin은 fatty acid의 저장 촉진, 사용 억제. -lipolysis 억제 지방조직에서의 FFA 이용 억제 plasma의 FFA uptake와 oxidation 억제 -간의 VLDL 생성 억제 -ketone body의 순환 억제 -lipogenesis 자극

(1) Physiology and fatty acid metabolism • Triglyceride(TG): adipocyte에 저장됨. 에너지 요구 증가될 때, glucose의 이용이 감소될 때, 이용 가능한 주된 source. Lipolysis TG plasma FFA HSL, LPL 작용 • -HSL, LPL: 상반되는 조절 -LPL: Tissue-specific 조절 -지방조직에서, insulin에 의해 자극됨. -skeletal muscle에서, insulin에 의해 영향 받지 않음. Adipose tissue에서 나온 FFAs Albumin과 결합(soluble 상태) 순환하 면서 없어지기도 함 이용 안된 FFAs는 reesterified(간에서 중요한 과정) VLDL TG 형태로 나옴 VLDL TG는 adipose tissue에 다시 저장.

(2) Insulin and free fatty acid availability • • insulin: HSL 억제 adipose tissue lipolysis 조절 FFAs와 glycerol의 분비를 감소시킴. - insulin이 lypolysis를 억제시킴으로써 FFA의 이용 감소. Adipose tissue , Lipolysis: insulin에 민감하게 반응 But, 비만인 경우에, adipose tissue lipolysis가 insulin에 민감하지 않음. 간으로의 FFAs의 이동 증가 hepatic insulin extraction 감소 주변 insulin 농도 증가 (peripheral hyperinsulinemia)

(3) Insulin and free fatty acid disposal • Fig 11. 4: Adipose tissue의 lipolysis로부터 fatty acid의 몇가지 fates • Insulin 효과 필요 -Rapid oxidation: heart, kidney -Slow oxidation: skeletal muscle (운동 등) -non-oxidative: 다시 adipose tissue로 들어감. • Plasma FFA uptake: Hormone이 아닌, 순환하는 FFA의 농도에 의해 결 정됨. Insulin plasma FFA농도와 함께 상호 작용 FFA의 산화 억제, TG로의 저장 촉진 •

(4) Insulin and hepatic very-low-density lipoprotein production • • VLDL: TG를 포함하는 lipoproteins (in plasma) Hepatic VLDL의 생성: insulin과 FFA의 이용정도에 의해 조절됨. -FFA 이용도 증가 VLDL 합성과 분비 자극 -insulin의 급격한 증가 FFA 이용 억압 hepatic VLDL 분비 억제 • But, 비만, type 2 DM의 경우는 만성적인 hyperinsulinemia VLDL 분비 증가, hypertriglyceridemia (TG 증가) 왜냐하면, adipose, liver에서 insulin resistance 때문. hepatic VLDL 의 합성과 분비 조절에 결함.

(5) Insulin and ketone body metabolism • • Plasma insulin의 농도가 매우 낮을 때 lipolysis 증가 간에 FFA가 많아 짐(& plasma glucagon 농도 높아짐) 간에서 많은 양의 ketone body 형 성 Insulin : 순환하는 ketone body의 농도를 억제 -mechanism: lipolysis 억제 간 내에서의 ketogenesis 억제 peripheral ketone body 없앰. Insulin의 직접 작용: insulin 농도의 증가 자체가 간 내에서의 ketogenesis 를 억제 (insulin이 plasma FFA의 농도가 감소되는 것을 막음) Insulin의 간접 작용: FFA의 공급 억제를 통해 간의 ketogenesis를 억제.

(6) Insulin and lipogenesis • • lipogenesis: glucose나 다른 substrates로 부터 fatty acid의 생합성. 간에 서 주로 발생, carbohydrates 다량 섭취시에 지방 조직에서 발생. Insulin: 간, 지방 조직에서, glucose로 부터 lipogenesis 자극 -insulin의 많은 작용들은 fatty acid를 합성시켜서 TG의 형태로 저장되게 한다. (7) Free fatty acids and insulin regulation of glucose • • Free fatty acids의 이용: hepatic glucose 생성과 peripheral glucose 이용 에 있어서 insulin 조절에 중요한 역할. Insulin의 antilipolytic 작용 직접, 간접 작용 glucose metabolism에 영 향

3. Insulin and protein metabolism • Fig 11. 5

(1) Insulin and amino acid transport • 내부의 amino acid 농도 > 외부의 amino acid 농도 많은 transport mechanism이 필요 - transport: 특정 amino acid에 특이적, tissue에 따라 다양한 활성 • Insulin: hepatocytes, skeletal muscle, fibroblasts에서 amino acid transport 촉진. • (Table 11. 2) -Insulin sensitive A, ASC, Nm , Xc -Insulin insensitive L

(2) Insulin and protein catabolism • • Protein catabolism 정도 : 저장된 body protein 유지 위해 중요. Proteolytic events: cell 내에 존재하는 protein의 양과 세포의 compartments 안에서의 amino acid 이용 정도를 control • Basal 이하의 insulin muscle과 liver의 protein catabolism 증가 hyperinsulinemia liver proteolysis 감소 • Fig 11. 6 : proteolysis: lipolysis, glucose production 보다 insulin에 덜 민감함.

(3) Insulin and protein synthesis • • Protein 합성: protein homeostasis 조절과 세포 내부의 amino acid 이용에 도움됨. In vitro studies, -insulin: protein 합성 증가시킴 -muscle에서, insulin이 ribosome의 수를 증가시키고, 이것의 translational 효율성을 증가시킴. (insulin이 e. IF-4 E-BP 1을 phophorylation시켜서 protein의 합성을 시작시킴) P 4 E-BP 1 e. IF-4 E Insulin 4 E-BP 1 e. IF-4 E Polypeptide chain -liver에서, insulin은 secretory protein(e. g. albumin) 합성 자극 이 protein이 peptide initiation factors로 이용됨.

(4) Insulin and amino acid oxidation • • Amino acid oxidation: amino acid의 또 다른 이용 방법 계속되는 insulin의 결핍(type 1 DM) amino acid oxidation 증가 Hyperinsulinemia amino acid oxidation 감소 • Amino acid oxidation에서 insulin의 조절 : proteolysis 조절과 amino acid 전체 크기를 통해서 우선 control. • Insulin의 protein homeostasis 조절 역할 : Insulin proteolysis 감소 amino acid 이용 감소 amino acid 부족 protein 합성과 amino acid oxidation 감소

4. Effects of insulin on growth • Growth에서 insulin의 영향: protein & lipid metabolism에서의 anabolic 효 과와 관련. • Normal condition에서, insulin은 분리되어 작용하지 않고, 다른 hormones, metabolites, neural signal 등과 함께 작용. 이는 protein 또는 lipid의 축적에 영향 미침 • 성장에서, insulin 상호작용의 예 -insulin somatomedin 생성 자극 -somatomedin: Insulin-like growth factors 1 and 2 (IGF-1 and-2)라고도 불림, growth hormone의 성장 자극 효과를 조절하는 hormone. Muscle과 adipose tissue에서 insulin과 같은 기능을 나타냄. -diabetic rats and humans에서, somatomedin의 생성과 혈액 중 농도가 감소되어 나타남 insulin을 주입하면, somatomedin 회복됨.