MANAGEMENT DELLINFEZIONE DA CITOMEGALOVIRUS NEI PAZIENTI TRAPIANTATI Dott

MANAGEMENT DELL’INFEZIONE DA CITOMEGALOVIRUS NEI PAZIENTI TRAPIANTATI Dott. Giuseppe Indellicati Scuola di specializzazione in Malattie dell’Apparato Digerente – Università degli Studi di Bari Tutor: Dott. ssa Maria Rendina

S. V. • Familiarità per k polmone (padre) e glioblastoma multiforme (madre) • APR muta • 22/7 CMV-Ig. G pos, Ig. M neg • OLT il 24/07/2020 per Epatite fulminante di ndd. Nessuna complicanza chirurgica. Trasferimento in rianimazione. • 31/7 CMV-DNA PCR 667 UI/ml - 725 copie/ml • 3/8 CMV-DNA PCR 1273 UI/ml - 1384 copie/ml • Avvia f. u. c/o UO Chirurgia epatobiliare: § Sin dal 12/8 incremento GGT x 11 e lieve delle AST x 1. 1 § 5/9 CMV-DNA PCR n. r. , CMV-Ig. G pos, Ig. M pos § riscontro di ipertransaminasemia in data 08/10 (AST x 9. 2, ALT x 10. 6, GGT x 25, Bil tot 2. 3) e peggioramento della funzione renale (creat 1. 74, e. GFR 33), Tacrolemia 6 § esegue 3 boli di corticosteroidi da 1 g nei giorni 8 -9 -10/10 § in data 15/10 esegue biopsia epatica (EI: rigetto epatico lieve, RAI score 3) § 27/10 rimozione del Kehr (esame liquido positivo per A. baumannii) ed ecografia nella norma. Nuovi EE nello stesso giorno mostrano miglioramento dell’ipertransaminasemia (AST x 1. 9, ALT x 2. 3, GGT x 14, bil tot 0. 9) e della funzione renale (creat 1. 13, e. GFR 55) • Avvio follow up c/o la scrivente UO: § 11/11 EE di controllo (AST x 2. 3, ALT x 2. 9, GGT x 17. 7, ALP x 3. 86, bil tot 0. 79), in terapia con Adoport 2 mgx 2/die e Deltacortene 5 mg 2 cpx 2/die. Switch a Envarsus 3. 75; § 19/11 nuovo controllo, AST x 2. 08, ALT x 2. 6, GGTx 16. 5, ALP x 3. 12, bil nella norma. Eseguiva HCV-RNA, HBV-DNA negativi. Eseguiva CMV-DNA PCR 696 UI/ml - 756 copie/ml § 26/11 CMV-DNA PCR 867 UI/ml – 942 copie/ml

COME INTERPRETARE QUESTI DATI? COME GESTIRE UN PAZIENTE TRAPIANTATO CON POTENZIALE INFEZIONE DA CMV?

DEFINIZION I Entrambe primitive o riattivate

PUNTI CHIAVE NELLA 1) Sierologia CMV-Ig. G nel donatore e nel ricevente (assessment pre-trapianto) GESTIONE • CMV-Ig. M non raccomandate • Ripetere la sierologia al momento del trapianto se precedentemente negativa • In caso di risultati dubbi nel ricevente, interpretare come positivo; nel donatore interpretare in modo da assegnare il rischio maggiore Rischio decrescente di sviluppo di CMV disease o rigetto Altri fattori di rischio aggiuntivi da tenere in considerazione: • Infezione primitiva • In trattamento per rigetto • Presenza di altri fattori di rischio infettivo addizionali, es deplezione di T-cells

2) CMV-DNAemia (assessment post-trapianto) • Possibilmente su sangue intero (preferibile al plasma), ma non necessariamente, purché si utilizzi sempre lo stesso tipo di campione nel monitoraggio • Possibilmente espresso in UI/ml (in linea con le direttive OMS); spesso i valori non sono confrontabili tra laboratori diversi, a meno di essere sicuri che le metodiche e i reagenti siano gli stessi • Preferibile alla antigenemia • La sierologia non ha valore nella diagnosi di replicazione attiva o nel follow-up post-trapianto. • Alterazioni quantitative della CMV-DNAemia sono considerate clinicamente significative solo se eccedono 0. 5 log 10 UI/ml (cioè almeno di 3 volte) • Non raccomandato il dosaggio durante la profilassi routinaria • Settimanalmente se si monitora la risposta al trattamento • Se in uso metodiche ad alta sensibilità (PCR), si può interrompere la terapia dopo 1 risultato < al limite di sensibilità (circa 200 UI/ml); se invece il test non è ad alta sensibilità, interrompere la terapia dopo 2 risultati negativi consecutivi. • Raccomandate l’istologia e l’immunoistochimica per la diagnosi della malattia invasiva tissutale (tissue invasive disease). • Non definite soglie per l’inizio della terapia nella strategia preemptive

3) Status immunologico • Fattori genetici dell’ospite e parametri immunologici (es. bassa conta linfocitaria, ipocomplementemia, bassi livelli di NK cells, così come iporeattività dei T linfociti) hanno mostrato associazione con maggiore incidenza di infezione da CMV. • L’assessment immunologico cellulare CMV-specifico, valutato mediante IGRAs (Interferon Gamma Release Assay), ha dimostrato di poter predire l’infezione da CMV nel setting pre- e post-trapianto in studi osservazionali. Sono ancora in corso studi di tipo trial clinico per stabilirne l’effettiva utilità nella pratica clinica.

PREVENZION E

• PREEMPTIV E preemptive è raccomandato Nell’approccio il monitoraggio della CMV-DNAemia settimanale per 3 -4 mesi dopo il trapianto ( «cinetica virale» ); monitoraggio più lungo se si ritiene che il pz sia a più elevato rischio • Ogni centro dovrebbe individuare i propri valori soglia al di sopra dei quali iniziare il trattamento • Quando la viremia è al valore soglia, si raccomanda di iniziare la terapia antivirale a dosaggio terapeutico e continuare sino a negativizzazione della viremia con un minimo di due settimane di trattamento • Dopo la risoluzione, continuare la sorveglianza settimanale interrompendo la terapia. UNIV. PROPHYLAXIS • Preferire la profilassi in donatori e/o riceventi sieropositivi il cui rischio di infezione da CMV può essere aumentato, ad es. quelli sottoposti a recente tp antilinfociti o quelli sottoposti a regimi immunosoppressori più potenti come nei protocolli di incompatibilità AB 0 (Rituximab, Bortezomib, Eculizumab, Plasmaferesi/Immunoadsorbimento) e quelli con HIV; può essere utile una durata più lunga della profilassi (6 mesi) • Non è raccomandabile il monitoraggio routinario della CMV-DNAemia nei pazienti sottoposti a profilassi con dosi standard adattate alla funzione renale • Il monitoraggio della CMV-DNAemia potrebbe essere utile nei pazienti ad elevato rischio di infezione tardiva (D+/R−, durata profilassi breve, livelli elevati di immunosoppressione e rigetto)

N. B. in uno studio una CMV-DNAemia in sangue intero di più di 2000 UI/ml era un fattore fortemente predittivo di perdita del graft.

UNIV. PROPHYLAXIS: raccomandazioni D+/RDurata del trattamento: da 3 a 6 mesi (per OLT, maggiore se induzione con anti-linfociti) R+ D-/R- Durata del trattamento: 3 mesi per trapianti di routine; da 3 a 6 mesi in caso di regimi immunosoppressori particolari (anti-linfociti) • Considerare la profilassi per altre infezioni erpetiche • Soprattutto in questo gruppo, preferire trasfusioni di sangue leucoridotto o di donatori sieronegativi

SITUAZIONI PARTICOLARI • Non è raccomandato l’uso routinario di profilassi secondaria in pazienti già trattati per infezione o malattia, tranne che in particolari contesti (immunosoppressione importante, trattamento di rigetto acuto, sia con corticosteroidi che con anti-linfociti, rischio aumentato di complicanze da infezione da CMV ricorrente o difficoltà nell’applicare uno stretto monitoraggio); in queste circostanze può essere applicato sia il protocollo di profilassi che l’approccio pre-emptive. • I pazienti che ricevono inibitori di m. TOR come immunosoppressori hanno un rischio significativamente inferiore di contrarre l’infezione o la malattia da CMV, per cui è suggerito il loro uso nei R+

TRATTAMENTO DELLA MALATTIA DA CMV

• VGCV nei casi di malattia lieve-moderata in pazienti in grado di assumere terapia per os; • GCV endovena nei casi di malattia grave • Nei pazienti senza rigetto concomitante, è raccomandata la riduzione dell’immunosoppressione nei seguenti casi: § Malattia severa § Risposta inadeguata § Citopenie § Elevata carica virale • Raccomandata la valutazione plasmatica settimanale della CMV-DNAemia, per valutare la risposta al trattamento • Raccomandato il monitoraggio frequente della funzione renale per l’eventuale aggiustamento del dosaggio, la cui riduzione è giustificata solo in questo caso, poiché dosaggi subottimali possono essere associati allo sviluppo di resistenze • In caso di leucopenia durante il trattamento con GCV, interrompere altri farmaci potenzialmente mielotossici o tentare con fattori stimolanti le colone di granulociti prima di cambiare antivirale. • A causa delle variazioni interindividuali nella risposta virologica, se vi è risposta clinica seppure in assenza di miglioramento della CMV-DNAemia, non è indicato cambiare antivirale • Durata della terapia: minimo 2 settimane, sino a risoluzione clinica della malattia e ad azzeramento della CMV-DNAemia (<200 UI/ml) in 1 o 2 campioni settimanali

ALGORITMO RIASSUNTIVO PER LA GESTIONE DEL PZ TRAPIANTATO NELL’OTTICA DELLA PREVENZIONE DELL’INFEZIONE DA CVM