Lymphomes Non Hodgkiniens LEssentiel Deuxime partie SOMMAIRE LNH

Lymphomes Non Hodgkiniens L’Essentiel – Deuxième partie -

SOMMAIRE LNH E. Critères de réponse au traitement • LNH (Cheson) • LNH du MALT • LNH du Système nerveux central 3 -4 5 -6 7 -9 F. Facteurs de risque des neutropénies fébriles de courte durée • Critères de Pizzo • Critères du MASCC 10 11 -12 G. Cotation des toxicités NCI • Hématologique • Gastro intestinale • Hépatique • Rénale • Cardiaque • Neurologique • Autres 13 14 15 16 17 18 19 -20 2

E. Critères de réponse au traitement LNH : CRITERES DE REPONSE AU TRAITEMENT(14) Adénopathies et rate Extra-ganglionnaire Moelle osseuse RC < 1, 5 cm de diamètre maxim. (a) pas de splénomégalie Aucune atteinte Normale RCn < 1, 5 cm 1 seule masse > 1, 5 cm mais baisse > 75% SPD Aucune atteinte Douteuse sans atypie RP Baisse > 50% SPD (b) Aucune atteinte (exception = foie) ( c) N/A Maladie stable +/ 49% SPD Stable Progression/rechute Agmentation > 50% SPD (d) Nouvelles lésions Apparition d’une spénomégalie Augmentation > 50% SPD Nouvelles lésions Apparition d’une spénomégalie Apparition ou progression NB : de nouveaux critères de réponse sont en préparation et ont été présentés à l’ASH 2005 (Cheson BD et al. Abstract #18) : La TEP (Tomodensitométrie par Emission de Positron) est recommandée, ainsi que les analyses d’immunohistochimie, la cytométrie en flux, voire la PCR lorsque la biopsie ostéomédullaire est dite «indéterminée» . La notion de RC non confirmée disparaît. La RC est définie par les critères des tableaux + une TEP négative. La RP est définie par une diminution > 50% de la masse tumorale mais avec une TEP positive. Suivi : dans les 2 mois après la fin du traitement, puis tous les 3 mois pendant 2 ans, puis tous les 6 mois pendant 3 ans, puis annuellement pendant au moins 5 ans. RC = Rémission Complète, RCn = RC non confirmée, RP = Réponse partielle, N/A = Non Applicable. SPD = Somme des Produits des Diamètres (a) = en cas de ganglions mesurant initialement entre 1, 1 et 1, 5 cm, diamètre après traitement < 1 cm ou baisse > 75% SPD (b) = évaluation sur au moins 6 des plus grosses localisations : • mesurables en 2 diamètres orthogonaux • situées dans des zones non contiguës • et incluant les aires médiastinales et rétropéritonéales (c) > 50% des nodules hépatiques, pas de nouvelle atteinte et autres sites initiaux : lésions résiduelles ou disparition (d) = en cas de RC/RCn, l’augmentation > 50% du plus grand diamètre d’un ganglion initialement atteint suffit à établir la progression (14) Cheson BD et al. Report of an international workshop to standardize response criteria for non Hodgkin’s lymphomas. J Clin Oncol 1999; 17: 1244 53 3 3

CRITERES D’ÉVALUATION UTILISÉS DANS LES ÉTUDES (14) Critère Patients Début de la mesure Fin de la mesure Survie globale Tous Inclusion Décès Survie sans événement (a) RC, RCn, RP (b) Inclusion Echec ou décès, nouveau traitement Survie sans progression (c) Tous Inclusion Progression ou décès dû au LNH Survie sans maladie RC, RCn Date RC, RCn Rechute Durée de réponse RC, RCn, RP Date RC, RCn, RP Rechute ou progression Temps jusqu’au prochain traitement (d) Tous Inclusion Nouveau traitement du LNH (a) = meilleur critère de suivi (b) = pour d’autres groupes, la survie sans événement concerne tous les patients (15) (c) = plus adapté aux LNH agressifs qu’aux LNH indolents (d) = plus adapté que la durée de réponse pour les LNH indolents (14) Cheson BD et al. Report of an international workshop to standardize response criteria for non Hodgkin’s lymphomas. J Clin Oncol 1999; 17: 1244 53 (15) Abrey LE et al. Report of an international Workshop to standardize baseline evaluation and response criteria for primary CNS lymphoma. J Clin Oncol 2005; 23: 5034 43 4 4

LNH DU MALT GASTRIQUES Diagnostic Score de Wotherspoon(17) Score Description Histologie 0 Normal Plasmocytes dispersés dans la lamina propria 1 Gestrite chronique active 2 Gastrite chronique active avec follicules lymphoïdes 3 Infiltrats lymphoïdes suspects probablement réactionnels 4 Infiltrats lymphoïdes suspects probablement lymphomateux 5 LNH B du MALT LLE = Lésion Lympho-Epithéliale Petits hamas de lymphocytes dans la lamina propria. Pas de follicule lymphoïde, pas de LLE Follicules lymphoïdes importants, entourés de cellules du manteau et de plasmocytes. Pas de LLE Follicules lymphoïdes entourés de petits lymphocytes infiltrant la lamina propria de façon diffuse et parfois l’épithélium Follicules lymphoïdes entourés cellules centrocytes like infiltrant la lamina propria et l’épithélium de façon diffuse, en petits groupes Infiltrant dense et diffus de cellules centrocytes like dans la lamina propria avec LLE importantes (16) Wotherspoon AC et al. Regression of primary low grade B cell gastric lymphoma of mucosa associated lymphoid tissue type after eradication of Helicobacter pylori. Lancet 1993; 342: 575 7 5 5

LNH DU MALT GASTRIQUES Évaluation post chimiothérapie/Critères de réponse Score du GELA(17) Score CR Description Rémission histologique complète Histologie Stroma : LP normale ou vide et/ou fibrose IL : sans ou avec lasmocytes dispersés ou cellules lymphoïdes Epithélium : pas de LLE Probablement maladie résiduelle minime Stroma : LP normale ou vide et/ou fibrose IL : agrégats de cellules lymphoïdes ou nodules lymphoïdes dans la LP/MM et ou SM Epithélium : pas de LLE r. RD Réponse clinique mais maladie résiduelle Stroma : LP vide par endroits et/ou fibrose IL : infliltrat lymphoïdes dense, diffus ou nodulaire, s’étendant autour des glandes dans la LP Epithélium : LLE focales ou absentes NC Pas de changement p. MRD IL : infliltrat lymphoïdes dense, diffus ou nodulaire Epithélium : avec LLE le plus souvent IL = Infiltrat Lymphoïde - LP = Lamina Propria -LLE = Lésions Lympho-Epithéliales - MM = Muscolaris Mucosa - SM = Sous-Muqueuse (17) Copie Bergman C et al. Proposal for a new histological grading system for post treatment evaluation of gastric MALT lymphoma. Gut 2003; 52: 1656 6 6

LNH DU SYSTÈME NERVEUX CENTRAL Bilan initial et Critères de réponse au traitement(15) Score du GELA(16) Bilan initial : Diagnostic : Biopsie (ne jamais «traiter sur une image» ) Extension : IRM cérébrale avec gadolinium TDM thoraco abdomino pelvienne avec injection Biopsie ostéo médullaire Ponction lombaire : avant ou > 1 semaine après la biopsie cérébrale 3 à 10 m. L pour la cytologie noter la protidorrachie si possible : ß 2 microglobuline, recherche de clone B, cytométrie en flux Consultation ophtalmologique Echographie testiculaire conseillée chez le patient âgé IRM du rachis : uniquement en cas de point d’appel clinique Biologie : LDH, sérologie VIH (15) Abrey LE et al. Report of an international Workshop to standardize baseline evaluation and response criteria for primary CNS lymphoma. J Clin Oncol 2005; 23: 5034 43 7 7

Suivi : IRM cérébrale avec gadolinium PL et examen ophtalmologique : seulement en cas d’anomalie initiale. Rythme : • Pendant le traitement : tous les 2 mois ou avant changement du traitement. • Après la fin du traitement : dans les 2 mois après la fin du traitement, puis tous les 3 mois pendant 2 ans, puis tous les 6 mois pendant 3 ans, puis une fois par an pendant 5 ans. 8 8

Critères de réponse : Réponse IRM cérébrale Corticothérapie en cours Examen ophtalmologique Ponction lombaire (a) RC Pas de prise de contraste Aucune (b) Normal Négative Pas de prise de contraste Oui ( c ) Normal Négative Anomalie minime (d) Oui ( c ) Anomalie rétiniennes mineures Négative RCn RP ( e ) Diminution de > 50% de la prise de contraste Normal ou anomalies mineures Pas de prise de contraste Diminution de l’infiltrat Négative Positive ou douteuse N/A Augmentation > 25% (f) Progression Nouvelle lésion (SNC ou systémique) Rechute ou nouvelle Rechute ou positive lésion oculaire RC = Rémission Complète. RCn = RC non confirmée. RP = Réponse Partielle (a) : la protéinorrachie n’a plus de valeur après traitement. (b) : arrêt des corticoïdes au moins 2 semaines avant le bilan. (c) : quelle que soit la dose. (d) : lors des bilans suivants, classer en RC si les lésions sont stables ou diminuent. (e) : en cas de LNH méningé pur, la notion de «rémission partielle» n’existe pas. (f) : évaluation sur la plus petite lésion si lésions multiples 9 9

F. Facteurs de risque des neutropénies fébriles de courte durée Une antibiothérapie orale ambulatoire est envisageable pour les patients classés «faible risque» , n’ayant pas ou peu de comorbidité, et un environnement compatible avec une prise en charge ambulatoire. Critères de Pizzo(18) Faible risque Risque élevé Neutropénie estimée < 7 jours Durée prévisible de la neutropénie > 7 jours Tumeur solide, entretien de leucémie aiguë Induction de leucémie aiguë, greffe de CSH Absence de facteur de gravité • présence de facteurs de gravité : • hypotension • trouble des fonctions supérieures • détresse respiratoire • déshydratation • douleurs abdominales • hémorragie • troubles cardiaques • infection du cathéter • cellulite infectieuse • insuffisance rénale Fiévre d’origine indéterminée Bactériémie Pneumopathie Patient hospitalisé (18) Freifeld AG, Pizzo PA. The outpatient management of febrile neutropenia in cancer patients. Oncology. 1996; 10: 599 606 (part 1), 611 2 (part 2) 10 10

Critères du MASCC(19) • Complications considérées comme sérieuses Hypotension : PA systolique < 90 mm. Hg ou nécessité d’un traitement vasopresseur. Insuffisance respiratoire : Pa. O 2 < 60 mm. Hg en air ambiant, ou nécessité d’une ventilation Assistée Admission en réanimation CIVD Confusion Hémorragie nécessitant une transfusion Arythmie nécessitant un traitement Insuffisance rénale nécessitant des explorations et/ou un traitement. NB : une infection documentée répondant au traitement n’est pas considérée comme une complication sévère (19) Klastersky J, Paesmans M, Rubenstein EB, Boyer M, Elting L, Feld R, Gallagher J, Herrstedt J, Rapoport B, Rolston K, Talcott J. The Multinational Association for Supportive Care in Cancer risk index: a multinational scoring system for identifying low risk febrile neutropenic cancer patients. J Clin Oncol 2000; 18: 3038 51 11 11

• Score pronostique Caractéristiques Score Symptômes : absents ou mineurs modérés 5 3 Pas d’hypotension 5 Pas de BPCO 4 Tumeur solide ou absence d’ATCD d’infection fonfique en cas d’hémopathie 4 Pas de déshydratation 3 Patient non hospitalisé 3 < 60 ans 2 BPCO : Broncho pneumopathie chronique obstructive, ATCD : antécédent Score > 21 = Faible risque 12 12

G. Cotation des toxicités NCI(20) A. Toxicité hématologique Toxicité Hémoglobine Grade 0 Normale Grade 1 < Limite inférieure de la normale 10, 0 g/dl < Limite inférieure de la normale 100 g/l < Limite inférieure de la normale 6, 2 mmol/l Grade 2 6, 5 < 8, 0 g/dl < 6, 5 g/dl 80 < 100 g/l 65 < 80 g/l < 65 g/l 4, 9 < 6, 2 mmol/l 4, 0 < 4, 9 mmol/l < 4, 0 mmol/l > 1, 0 < 2, 0 x 109/l < 1, 0 x 109/l > 1000 < 2000/mm 3 < 1000/mm 3 > 0, 5 < 1, 0 x 109/l > 500 < 1000/mm 3 < 0, 5 x 109/l 500/mm 3 Leucocytes Normaux Neutrophiles/ granulocytes Normaux > 1, 5 < 2, 0 x 109/l > 1500 < 2000/mm 3 Plaquettes Normales Absents > 1, 0 < 1, 5 x 109/l > 1000 < 1500/mm 3 < Limite inférieure de > 50, 0 < 75, 0 x 109/l > 10, 0 < 50, 0 x 109/l 9 la normale 75, 0 x 10 l > 50000 < 75000/mm 3 > 10000 < 50000/mm 3 < Limite inférieure de la normale 75000/mm 3 Nécessitant une transfusion Modérés, sans transfusion (20) Common Toxicity Criteria. Cancer therapy evaluation program. NCI 1999 Grade 4 8, 0 < 10, 0 g/dl < Limite inférieure de > 2, 0 < 3, 0 x 109/l la normale 3, 0 x 109 l < Limite inférieure de > 2000 < 3000/mm 3 la normale 3000/mm 3 Hémorragies/ saignements avec thrombocytopénie de grade 3 ou 4 Grade 3 < 10, 0 x 109/l 10000/mm 3 Saignement catastrophique, nécessitant une intervention chirurgicale majeure non programmée 13 13

B. Toxicité gastro-intestinale Toxicité Nausées Vomissements Stomatite / laryngite / mucite Grade 0 Grade 3 Grade 4 Requiert une nutrition parentérale, conséquences physiologiques nécessitant des soins intensifs, collapsus hémodynamique Absente Ulcérations indolores, érythème ou endolorissement léger sans lésion Erythème douloureux, œdème ou ulcérations, mais peut manger et avaler Muqueuse nécrosée et/ou requiert un support parentéral ou entéral, ou intubation Aucune Nécessitant des lubrifiants ou des mesures diététiques Nécessitant une Nécessitant des laxatifs évacuation manuelle ou un lavement Aucune Absents ) Diarrhée (patients sans colostomie) Grade 2 Alimentation Réduction significative insuffisane, nécessité Alimentation possible de l’alimentation d’une réhydratation parentale > 6 épisodes en 24 Un épisode en 24 2 5 épisodes en 24 heures par rapport à la période avant traitement ou nécessité traitement d’un apport liquidien par voie I. V. (buccales/pharyngées Constipation Grade 1 Aucune Augmentation < 4 selles par jour par rapport à l’état avant traitement Augmentation de 4 à 6 selles par jour, ou selles nocturnes Erythème douloureux, œdème ou ulcérations nécessitant une hydratation I. V. Augmentation > 7 selles par jour ou incontinence ; ou besoin de réhydratation parentérale Obstruction ou méga côlon toxique Conséquences physiologiques nécessitant des soins intensifs ; collapsus hémodynamique 14 14

C. Toxicité hépatique Toxicité Grade 0 Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 Phosphatases alcalines Dans les LN > LSN 2, 5 x LSN > 2, 5 5, 0 x LSN > 5, 0 20, 0 x LSN > 20, 0 x LSN Bilirubine Dans les LN > LSN 1, 5 x LSN > 1, 5 3, 0 x LSN > 3, 0 10, 0 x LSN > 10, 0 x LSN GGT ( - Glutamyl transpeptidase) Dans les LN > LSN 2, 5 x LSN > 2, 5 5, 0 x LSN > 5, 0 20, 0 x LSN > 20, 0 x LSN SGOT (ASAT) (Transaminases glutamino-oxaloacétiques) Dans les LN > LSN 2, 5 x LSN > 2, 5 5, 0 x LSN > 5, 0 20, 0 x LSN > 20, 0 x LSN SGPT (ALAT) (Transaminases glutomino-pyruviques) Dans les LN > LSN 2, 5 x LSN > 2, 5 5, 0 x LSN > 5, 0 20, 0 x LSN > 20, 0 x LSN LN = limites de la normale LSN = limite supérieure de la normale 15 15

D. Toxicité rénale Toxicité Créatinine Grade 0 Grade 1 Grade 2 Dans les LN > LSN 1, 5 x LSN > 1, 5 3, 0 x LSN Grade 3 Grade 4 > 3, 0 6, 0 x LSN > 6, 0 x LSN Remarque : ajuster en fonction de l’âge, les LN sont différentes en pédiatrie Hématurie (Absence d’hémorragie vaginale) LN = limites de la normale LSN = limite supérieure de la normale Absente Uniquement microscopique Saignement macroscopique intermittent sans caillots Saignement franc persistant ou caillots, 16 16

E. Toxicité cardiaque (toxicité cardiovasculaire générale) Toxicité Collapsus vasculaire Grade 0 Absent Ischémie cardiaque/infarctus Aucune Fonction ventriculaire gauche Normale Hypotension Epanchement péricardique/ péricardite Aucun Grade 1 Grade 2 Symtomatique, mais ne nécessitant pas de remplissage Asymptomatique, modifications du segment ST et de l’onde T suggérant une ischémie Asymptomatique mais Baisse asymptomatique fraction d’éjection au de repos au dessous de la la fraction d’éjection au limite inférieure de la repos > 10% mais < 20% normale pour le de la laboratoire ou baisse de valeur de base ; fraction la fraction d’éjection au de raccourcissement > repos > 20% de la valeur 24% de base ; fraction de mais < 30% raccourcissement < 24% Nécessitant un Modifications, ne remplissage épisodique nécessitant pas de ou autre traitement mais traitement (incluant pas d’hospitalisation ; l’hypotension pas de conséquences orthostatique transitoire) physiologiques Aplatissement ou changements non spécifiques de l’onde T Epanchement asymptomatique, ne nécessitant pas de traitement Péricardite (frottement, modifications de l’électrocardiogramme, et/ou douleur thoracique) Grade 3 Grade 4 Respiration compromise ou remplissage nécessaire Mise en jeu du pronostic vital ; nécessitant un traitement vaso presseur et/ou ventilation assistée Angor sans infarctus évident Infarctus aigu du myocarde Insuffisance cardiaque répondant au traitement Insuffisance cardiaque sévère ou réfractaire ou nécessitant une intubation Nécessitant un traitement et une surveillance médicale importante, mais se résolvant sans conséquence physiologique persistante Choc (associé à une acidose et à une réduction de la fonction des organes vitaux du fait de l’hypoperfusion) Conséquences physiologiques Tamponnade (drainage ou fenêtre péricardique nécessaire) 17 17

F. Toxicité neurologique Toxicité Grade 0 Diminution de l’état Absente de conscience Grade 1 Somnolence ou sédation n’interférant pas avec la fonction Faiblesse subjective, mais aucune donnée objective Grade 2 Grade 3 Somnolence ou Obnubilation ou stupeur ; sédation interférant malgré une stimulation ; avec la fonction, interférant avec mais n’interférant pas les activités de avec les activités de la vie quotidienne Faiblesse objective légère interférant avec la fonction, mais n’interférant pas avec les activités de la vie quotidienne Faiblesse objective, interférant avec les activités de la vie quotidienne Grade 4 Coma Notropathie motrice Absente Neutropathie sensitive Troubles objectifs de Perte des réflexes la sensibilité ou Troubles ostéo tendineux paresthésies (y compris Troubles objectifs de ou paresthésies fourmillements), la sensibilité ou la sensibilité (y compris Absente interférant paresthésies interférant permanents, fourmillements), avec la fonction, mais avec les activités de interférant mais n’interférant pas la vie quoditienne avec pas avec la avec les activités de la fonction la vie quoditienne Paralysie 18 18

G. Autres toxicités Toxicité Grade 0 Alopécie Normale Réaction allergique d’hypersensibilité (incluant fièvre liée au produit) Fièvre (en absence de neutropénie définie par neutrophiles < 1, 0 x 109/l) Eruption/ desquamation Grade 1 Perte de cheveux légère Grade 2 Perte de cheveux importante Grade 3 Grade 4 Aucune Urticaire, fièvre liée au Rash transitoire, fièvre produit > 38°C, et/ou liée au produit < 38°C bronchospasme asymptomatique Bronchospasme symptomatique, nécessitant un traitement parentéral, Anaphylaxie avec ou sans urticaire ; œdème/angioœdème allergique Aucune 38, 0 39, 0°C > 40, 0°C pendant au moins 24 heures > 40, 0°C pendant plus de 24 heures Aucune Eruption maculaire ou papulaire ou érythème avec prurit ou autres Eruption maculaire ou symptômes associés papulaire ou érythème couvrant < 50% de la sans symptôme surface du corps ou associé desquamation localisée ou autres lésions couvrant < 50% de surface corporelle Erythrodermie symptomatique généralisée ou éruption maculaire, papulaire ou vésiculaire, ou desquamation couvrant > 50% de la surface du corps Dermite généralisée exfoliante ou dermite ulcérée 39, 1 40, 0°C Suite du tableau page 19 19 19

G. Autres toxicités (suite) Toxicité Grade 0 Grade 1 Infection sans neutropénie Absente Neutropénie fébrile (a) Absente Dyspnée (essouflement) Fatigue (léthargie, malaise, asthénie) Absente Légère pas de traitement Grade 2 Grade 3 Grade 4 Infection modérée, localisée, nécessitant un traitement local ou oral Infection systémique sévère, nécessitant antibiotiques IV ou traitement antifongique ou hospitalisation Sepsis mettant en jeu le pronostic vital (exemple : choc septique) Dyspnée d’effort Présente Mettant en jeu le pronostic vital ou invalidant Dyspnée lors d’une activité normale Dyspnée au repos ou nécessitant une ventilation assistée Accroissement de la fatigue par rapport à la normale, sans Modérée [baisse du alterration des activités performance status de habituelles 1 niveau (ECOG) ou de 20 20