LALARIN TRAHI Do Dr E Pelin KELCEN http

İLAÇLARIN İTRAHI Doç. Dr. E. Pelin KELİCEN http: //yunus. hacettepe. edu. tr/~pkelicen

İLAÇLARIN İTRAHI n Vücutta değişmeden kalan ilaç kısmı ve n Metabolizma sonucu oluşan metabolitler Başta böbrekler olmak üzere çeşitli yerlerden itrah edilirler. ELİMİNASYON: Biyotransformasyon (metabolizma) ve itrah, ilaç etkisini sona erdiren olaylardır. Değişmemiş (etkin) ilacın itrahı, farmakolojik yönden ilacın etkisinin sona ermesine neden olur. 2

İLAÇLARIN İTRAHI n 1)Böbreklerden itrah, n 2)Karaciğerden safra içine itrah, n 3)Akciğerlerden itrah, n 4)Diğer yerlerden itrah (tükrük ve süt bezleri). n Suni itrah yöntemleri 3

İLAÇLARIN İTRAHI n 1) BÖBREKLERDEN İTRAH n Glomerüler filtrasyon (GF) n Tübüler salgılanma (TS) 4

İLAÇLARIN İTRAHI 5

İLAÇLARIN İTRAHI 6

İLAÇLARIN İTRAHI BÖBREKLERDEN İTRAH n GLOMERÜLER FİLTRASYON (GF) n TÜBÜLER SALGILANMA (TS) n Daha fazla ilacı ilgilendirir, n Az sayıda ilacı ilgilendirir, n Kinetik bakımdan bir n Taşıyıcı aracılı transporttur, pasif difüzyon olayıdır, n n Asidik ilaçlar için anyonik Bazik ilaçlar için katyonik taşıyıcı n Ufak molekülleri geçirir, n Salgılanmaya plazmadaki bağlı n Sadece plazmadaki serbest ilaç fraksiyon da katılır, fraksiyonu filtrasyona uğrar, n İtrah kapasitesi GF’dan n Bağlanma oranı yüksek ilaçların yüksektir, filtrayon hızı düşüktür, n 650 ml/dak plazma sıvısını n 120 -130 ml/dak plazma sıvısını süzer. 7

İLAÇLARIN İTRAHI BÖBREKLERDEN İTRAH n İlaçların taşıyıcı moleküllere bağlanması nonselektiftir. n n n Dolayısıyla taşıyıcıya karşı bir yarışma söz konusudur. Örneğin probenesid anyonik taşıyıcıya sıkı bir şekilde bağlanır -Diğer bir aktif transport proteini de p-glikoproteini’dir. Lümene bakan yüzde yerleşmiştir ve ilaçları lümene doğru taşır. Kinidin, digoksin, kolşisin ve bazı kanser ilaçlarının salgılanma ile itrahını sağlar. Verapamil ve siklosporin bu taşıyıcıyı inhibe eder. -Salgılanmak suretiyle itrah, glomerüler filtrasyonla itraha göre çok daha hızlı olur ve çok daha verimli bir itrah mekanizmasıdır. 8

İLAÇLARIN İTRAHI BÖBREKLERDEN İTRAH n TÜBÜLER REABSORBSİYON: Tubuluslardan itrahı olumsuz yönde ve itrahı azaltan bir olaydır. n n etkileyen Pasif difüzyon olayıdır, İlaçlar metabolizma sonucu daha az lipofilik (polar) türevlerine dönüşmüştür, Bu türevleri tübüler reabsorbsiyona elverişli değildir, Lümendeki ultrafiltrat p. H=5. 5 -8. 5 n İlaç değişmeden atılıyor ve ilacın p. Ka değeri bu p. H aralığında onun önemli derecede non-iyonize duruma geçmesine elverişli ise, ilaç tübüler reabsorbsiyona uğrar. n İdrar p. H’sı ayarlanarak (asitleştiren amonyum klorür, bazikleştiren sodyum bikarbonat) tübüler reabsorbsiyon azaltılabilir (ZEHİRLENMELERİN TEDAVİSİ) 9

İLAÇLARIN İTRAHI BÖBREKLERDEN İTRAH n KLERENS n İlaçların metabolizma (biyoinaktivasyon) ve itrah suretiyle eliminasyon hızını belirleyen önemli bir KİNETİK PARAMETRE, n Bir dakikada, değişmemiş ilaçtan temizlenen sanal plazma hacmidir ve birimi ml/dak, n RENAL KLERENS n Temizlenme böbreklerden itrah sonucu olur, n Clr, n Böbreklerden itrah sonucu bir dakikada, değişmemiş ilaçtan temizlenen sanal plazma hacmidir. 10

İLAÇLARIN İTRAHI BÖBREKLERDEN İTRAH n İLACIN ELİMİNASYON HIZI, KLERENSE ve SANAL DAĞILIM HACMİNE bağlıdır. ELİMİNASYON YARILANMA ÖMRÜ (t 1/2), eliminasyon hızının bir göstergesidir ve KLERENS (Cl) ile SANAL DAĞILIM HACMİ (Vd) ile ilişkilidir: t 1/2=0. 693(Vd /Cl) 11

İLAÇLARIN İTRAHI BÖBREKLERDEN İTRAH Bir ilaç, n GF ile itrah ediliyorsa Clr en fazla 130 ml/dak olabilir (İnülin, Kreatinin). n TS ile itrah ediliyorsa Clr en fazla 650 ml/dak olabilir (p-aminohipürik asit, penisilin G). 12

İLAÇLARIN İTRAHI BÖBREKLERDEN İTRAH n Bir İlaç n GF ile itrah ediliyorsa Clr en fazla 130 ml/dak olabilir (İnülin, Kreatinin). KREATİNİN KLERENSİ böbrek itrah fonksiyonunun bir ölçüsüdür. n Bu değerin 80 ml/dak’nın altına inmesi böbrek yetmezliğinin göstergesidir. n Böbreklerden itrah suretiyle elimine edilen ilaçların dozu, yetmezlikli hastada endojen kreatinin klerensi değerindeki azalma ile orantılı şekilde azalır. n 13

İLAÇLARIN İTRAHI 2 -KARACİĞERDEN SAFRA İÇİNE İTRAH 14

İLAÇLARIN İTRAHI n KARACİĞERDEN SAFRA İÇİNE İTRAH n İlaçların KC’deki eliminasyonu n n n Metabolizma KC hücresinden safra kanaliküllerine değişmemiş ilaç ve/veya metabolitleri şeklinde itrah. Bazı ilaçlar KC hücresinden safraya, n n n Aktif transportla geçerler, Safra konsantrasyonları>/>>Plazma konsantrasyonları (Tetrasiklin, eritromisin estolat) Aktif transport için KC membranındaki taşıyıcılar: § § Anyonik (Asidik ilaçlar) Katyonik (Bazik ilaçlar) Nötral (Steroidler vb. iyonize olmayan ilaçlar) p-glikoprotein 15

İLAÇLARIN İTRAHI KARACİĞERDEN SAFRA İÇİNE İTRAH n Safra kanalikülleri içine KC hücresi membranında aktif transport suretiyle olan itrah ile görevli dört taşıyıcı sistem vardır; 1. Organik asitler için (karboksilik asit, glukuronik asit) 2. Organik bazlar için (eritromisin, kuaterner amonyum bileşikleri) 3. Nisbeten nötral olan organik bileşikler için (dijitoksin, steroidler) 4. p-glikoprotein (karaciğer hücrelerinin safra kanalikülü epiteline bakan yüzünde ve kanalikül epiteli hücrelerinin lümene bakan yüzünde yerleşmişlerdir). İlaçları hücre içinden lümene atar. n Aynı taşıyıcı sistemi ile safraya atılan bileşikler 16 birbirleri ile yarışırlar.

İLAÇLARIN İTRAHI KARACİĞERDEN SAFRA İÇİNE İTRAH n Bazı ilaçlar hepatik safrada yaklaşık olarak plazmadakine eşit konsantrasyonda bulunurlar. Bunlar safraya pasif difüzyonla geçen ilaçlardır. n Bazıları ise hepatik safrada konsantre edilirler. Bunlar ise safraya aktif transport veya kolaylaştırılmış difüzyon ile atılırlar ve safra/plazma konsantrasyon oranları 1’den büyüktür. Ör; Ampisilin, doksorubisin 17

İLAÇLARIN İTRAHI KARACİĞERDEN SAFRA İÇİNE İTRAH n -Kolesterol, safra asitleri ve fosfolipitler oluşturdukları lipofilik miseller ile organik bileşikleri yakalayıp bağlamak suretiyle safrada konsantre olmalarına sebep olabilirler. n -Kolesistektomi yapılan hastalarda enterohepatik siklus olamadığından bu olaya tabi olan ilaçların eliminasyon yarılanma ömürleri ve dolayısıyla etki süreleri kısalmıştır. n -Bazı hepatobiliyer hastalıklarda da safra içinde itrah azalabilir. 18

İLAÇLARIN İTRAHI KARACİĞERDEN SAFRA İÇİNE İTRAH n Karaciğerden safra içine itrahın derecesi ilaçla ilgili başlıca üç özelliğe bağlıdır: 1. Molekülün kimyasal yapısı 2. Molekülün polarlığı 3. Molekül ağırlığı 19

İLAÇLARIN İTRAHI KARACİĞERDEN SAFRA İÇİNE İTRAH n HEPATİK KLERENS n KC’de ilacın inaktive edilmesi ve safraya itrahı sonucu bir dakikada ilaçtan temizlenen sanal plazma hacmidir, n Clh, n KC kan akım hızı ile KC’den geçerken meydana gelen ekstraksiyon (ilacı çekip tutmanın) oranının çarpımına eşittir. n Safraya itrah edilen bazı ilaçlar, safra içinde ince barsağa gelince oradan reabsorbsiyona uğrayabilirler (ENTEROHEPATİK SİKLUS); bu, klerensin azalmasına ve eliminasyon yarılanma ömrünün uzamasına yol açar. 20

İLAÇLARIN İTRAHI n 3) AKCİĞERLERDEN İTRAH n Vücuda akciğerlerden giren gaz veye buhar (uçucu sıvı) şeklindeki ilaçlar, n Vücutta oluşan gaz veye buhar (uçucu sıvı) niteliğindeki maddeler (sarımsak içindeki bazı kükürtlü maddelerin metabolitleri) ALVEOLLERDEN SOLUNUM HAVASINA İTRAH EDİLİR, Bu yoldan itrah HIZLI olur. 21

İLAÇLARIN İTRAHI AKCİĞERLERDEN İTRAH n Pasif difüzyon suretiyle kandan alveol boşluğuna difüze olan gazlar ve uçucu maddeler, hava içinde ekspirasyonla dışarı atılırlar. n Azot protoksid, halotan gibi genel anesteziklerin vücuda giriş ve çıkışları bu yolla olur. n Bronş mukozasındaki bezler de bazı maddeleri (iyodürler, bazı ekspektoranlar) mukus içine itrah ederler. 22

İLAÇLARIN İTRAHI AKCİĞERLERDEN İTRAH 23

İLAÇLARIN İTRAHI AKCİĞERLERDEN İTRAH 24

İLAÇLARIN İTRAHI DİĞER İTRAH YOLLARI n 4) DİĞER İTRAH YOLLARI n Doğal elektrolitlerin benzeri olan iyonlar (iyodürler, bromürler, lityum), n n Tükrük bezlerinden salya içine, Pasif difüzyonla itrah edilir, İtrah düşük hızdadır, İlaçların salyadaki konsantrasyonları, onların plazmadaki serbest fraksiyon konsantrasyonunu yansıtabilir. 25

İLAÇLARIN İTRAHI DİĞER İTRAH YOLLARI n Emziren annenin aldığı bazı ilaçlar meme bezleri tarafından süt içine itrah edilebilir, n n n Sütün p. H’sı 6. 35 -7. 65 (<plazma p. H’sı), İyonize olabilen bazik ilaçlar sütte toplanabilir (İYON TUZAĞI), Hipnosedatif ilaçlar, alkol; bebekte uyuşukluk, Pürgatif ilaçlar bebekte ishal, Annenin aldığı ilaçların bebekte yan yesirleri, § Süt memede depo edilmeden bebeğe geçer, ilaç emzirme zamanından uzak bir zamanda (bir t 1/2 kadar) ilaç alınması geçişi azaltır. 26

İLAÇLARIN İTRAHI DİĞER İTRAH YOLLARI n Tükrük bezleri, gözyaşı bezleri, meme süt bezleri, solunum yolu mukoza bezleri, gastrointestinal mukoza bezleri, genital kanalla ilgili salgı bezleri gibi tüm dış salgı bezleri itraha katılabilir. n n 1. Salya İçinde İtrah: Kandaki ilaçların serbest fraksiyonu ve iyodürler, bromürler, Li+ gibi inorganik iyonlar tükrük bezlerinden pasif difüzyonla salya içine geçebilirler. 2. Süt İçinde İtrah: Süte ilaçlar genellikle pasif difüzyon suretiyle geçerler. Süt plazmaya göre asidiktir. Bu durum bazik ilaçlar için iyon tuzağı oluşturur. n Pek çok ilaç süt içinde anneden bebeğe geçebilir. Ancak süt içinde itrah edilen toplam ilaç miktarı genellikle anneye verilen dozun en fazla %1 -2’si kadardır. 27

İLAÇLARIN İTRAHI n SUNİ İTRAH YÖNTEMLERİ n Plazma proteinlerine/dokuya fazla bağlanmayan, böbreklerden değişmeden itrah suretiyle atılan ilaçlarla zehirlenmelerde, n Böbreklerle itraha yardımcı olmak amacıyla, n n n HEMODİYALİZ PERİTONEAL DİYALİZ HEMOPERFÜZYON 28

İLAÇLARIN İTRAHI SUNİ İTRAH YÖNTEMLERİ 1. Hemodiyaliz: Bazı ilaçlarla olan zehirlenmelerde etkin bir tedavi aracıdır. n İlacın plazma proteinlerine bağlanma oranı düşük olmalıdır. n İlaç vücutta dokuya fazla bağlanmamış olmalıdır. n İlacın normal durumdaki eliminasyonu böbreklerden itrah suretiyle olmalıdır. 2. Peritoneal Diyaliz 3. Hemoperfüzyon 29

İLAÇLARIN İTRAHI n ELİMİNASYON KİNETİĞİ n Enzim (KC’de metabolizma) veya böbreklerden taşıyıcı aracılı (aktif transportla) itrah (TS), n Michaelis-Menten Kinetiği’ne uyar, n Ancak; n Plazmadaki ilaç konsantrasyonu<<<<enzimin/transportun Km sabitesi, n Pratikte basit difüzyon (1. derece kinetiğine) uyar, n GF da basit difüzyon olayıdır ve 1. derece kinetiğine uyar. n İLAÇLARIN ELİMİNASYONU 1. DERECE KİNETİĞİ OLARAK KABUL EDİLİR. 30

İLAÇLARIN İTRAHI ELİMİNASYON KİNETİĞİ n TOTAL KLERENS n Eliminasyon hızını etkileyen bir parametre, n Cl. T, n Total vücut klerensidir, n TOTAL KLERENS= RENAL KLERENS + HEPATİK KLERENS n İlacı belirli bir dozda iv enjekte ettikten sonra, kandan numuneler alıp “plazma konsantrasyonu-zaman” eğrisini çizdikten sonra eğri altındaki alan (EAA) değerini ölçerek aşağıdaki formülle bulunabilir: Cl. T= Doz/EAA Cl. T/Ke = Vd (İlacın sanal dağılım hacmi) (Ke=eliminasyon hız sabitesi) 31

İLAÇLARIN İTRAHI ELİMİNASYON KİNETİĞİ n Enzim aracılı (KC’de metabolizma) veya n n n böbreklerden taşıyıcı aracılı (aktif transportla) itrah (TS), terapötik konsantrasyon aralığında DOYGUNLUĞA erişebilir. İlacın eliminasyonu, 1. derece kinetiğinden ayrılır, Eliminasyon hızı, konsantrasyonla doğru orantılı olarak artmaz, NON-LİNEER KİNETİK, Konsantrasyon/doz artması, eliminasyonu yeterince hızlandırmaz (taşıyıcılar doygunluğa erişmiştir), AŞIRI DOZ REAKSİYONU/ZEHİRLENME meydana gelir. 32

İLAÇLARIN İTRAHI n Kaynaklar: n Prof. Dr. S. Oğuz Kayaalp, Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji, 10. Baskı, Hacettepe Taş, 2002. n Bertram G. Katzung, Basic&Clinical Pharmacology, 7 th edition, Appleton&Lange, 1998. n Ivan Damjanov, Histopathology-A Color Atlas and Textbook, International Edition, Williams&Wilkins, 1996. 33