Insulinbehandling och vriga diabeteslkemedel December 2016 Petros Katsogiannos

Insulinbehandling och övriga diabetesläkemedel December 2016 Petros Katsogiannos Sekt f Endokrinologi och Diabetes, VO Specialmedicin

Diabetes Mellitus - Typ 1 Diabetes 5 -10% - Typ 2 Diabetes >90% - Andra specifika typer - MODY (1 -6) – genetiska defekter i betacellsfunktion - - Typ A insulin resistens, Leprechaunism, Rabson-Mendenhall syn. , lipoatrofisk diabetes, - genetiska defekter i insulin funktion Pankreas sjukdomar – Pankreatiter, trauma/pankreatektomi, malignitet Endokrina sjukdomar – Cushing, Akromegali, Glukagonoma, Pheokromocytom, Somatostatinom Läkemedels orsakade – Steroider, Diazoxid, alfa interferon Infektioner – CMV, Kongenital Rubella Andra Genetiska syndrom- Down´s , Klinefelter´s, Turner´s –associerade med diabetes

Historik bakom antidiabetika

Lång väg för utveckling av nya diabetesmediciner År 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 1 Klinisk utveckling Forskning Target and lead Lead Concept testing Development identification optimisation for launch 1 2 1 3 1 4 1 5 1 6 Launch Product life cycle support Godkännande för klinisk användning Antal projekt = 100 10 <1

Typ 1 Diabetes Mellitus - Destruktion av beta celler som leder till absolut Insulinbrist. - Autoimmun destruktion av beta celler (Typ 1 A) - Förekomst av antikroppar (GAD, IA-2) - Kan förekomma utan positiva antikroppar - Idiopatisk typ 1 DM (Typ 1 B) - LADA – Latent autoimmune diabetes in adults

Behandling av Typ 1 Diabetes Mellitus - Insulin - Mål : Ersätta bristen, sträva efter euglykemi, - Undvika hypoglykemier - Individualisering av behandling (patientens ålder, livstil, fysisk aktivitet) - Ej samma som endogen insulin. - 1 E insulin – 100 E/ml

Insulin

Insuliner - Farmakodynamik - - Anabol och antikatabol effekt på olika vävnader. I muskelvävnad sker en ökning av glykogen, fettsyror, glycerol, proteinsyntes och aminosyreupptag medan glykogenolys, glukoneogenes, ketogenes, lipolys, proteinkatabolism och aminosyreproduktion avtar. Modern bioteknik Kortverkande insuliner Långverkande insuliner

Lispro – Humalog (human insulin analog) Aspart- Novorapid (human insulin analog) Glulisine- Apidra Regular - Humulin (human) NPH – Insulatard Glargine – Lantus Detemir – Levemir Degludec – Tresiba Nya insuliner : Abasaglar(biosimilar glargine) , Toujeo (glargine 300 E/ml) På gång –Ultra snabb verkande

Snabb verkande Insuliner Lispro, aspart, glulisine och regular insulin -Administreras som bolus innan måltid 5 -15 minuter innan måltiden för snabba 20 -30 minuter innan måltid för regular - Kolhydratmängd - B-glukos nivå - Ibland efter måltid

Strukturela skillnader

Långverkande Insuliner - NPH medellångverkande Glargin Detemir Degludec

Pharmakokinetiska egenskaper

Glargin vs Degludec

Play and learn! http: //mailweb. no/lilly/insulinsim/is_se/ Insulinsimulatorn- Lilly academy

Typ 2 Diabetes Mellitus Bakgrund - Typ 2 DM är en folksjukdom (80 -90% av alla diabetiker ) - Drabbar ca 300 miljoner i hela världen. Incidensen ökar År 2030 är det beräknad att 450 miljoner kommer att lida av typ 2 DM En av de största riskfaktorerna för tidig död och kardiovaskulära, njur, ögon- och nervkomplikationer. Ca. 80% av patienter med diabetes typ 2 är överviktiga. Viktnedgång är en viktig del av behandlingen av typ 2 DM. Tidigare åldersdiabetes men nu även barn drabbas. I USA ökning 30, 5% mellan 2001 och 2009 i åldern 10 -19.

Obesitas epidemi

Behandling vid typ 2 Diabetes Utbildning av patienten, evaluering av mikro och makrovaskulära komplikationer normalisering av hyperglykemi, minimering av kardiovaskulära och andra långtids komplikationer, att undvika administrering av andra läkemedel som kan försämra insulin och lipid metabolismen. Mål Hb. A 1 c kring 52 mmol/mol Behandlingsmålet för den enskilde patienten bör dock utformas utifrån en individuell bedömning av nytta och risk. Beakta risken för överbehandling av äldre och multisjuka personer.

Icke farmakologisk behandling. Vikt minskning – Diet, mediciner (orlistat-xenical, serotonin agonister, mm) - Bariatrisk kirurgi Träning- ökar insulinkänslighet. Livstilsförändringar- rökstopp

Det idealiska diabetesläkemedlet q Glukos q Vikt q Blodtryck q LDL-kolesterol och TG q HDL-kolesterol q Sluta röka q Välbefinnande q Inga eller få biverkningar q Enkel behandling, följsamhet

Progression av typ 2 -diabetes – grund för behandlingsstratgi Insulin- behov – relativ insulinbrist orsakad av insulinresistens och betacells-svikt Insulin sensitizers Hyperglykemi Insulin-sekretagoger Insulin-substitution ß-cell – skydd/regeneration Insulinproduktion Livsstil Normoglykemi IGT/IFG Diabetes Progression över tid Tablettsvikt

Farmakologisk behandling – Översikt Metformin – om inga kontraindikationer- first choice! Sulfonylurea- SU (Mindiab-Glipizid, Glibenklamid- Daonil, Glimepirid- Amaryl ) Repaglinid - Novonorm DPP 4 -hämmare – Januvia – sitagliptin, Onglyza-saxagliptin, linagliptin-Trajenta GLP-1 agonister- Victoza-liraglutid, Bydureon- exenatid, Lyxumia – lixisenatid (på gång semaglutide) Alfaglukosidashämmare- Glucobay-akarbos Glitazoner – Actos – pioglitazone SGLT 2 -hämmare- Forxiga – dapagliflozin, Invokana- kanagliflozin – empagliflozin – Jardiance

Verkningsmekanismer

Behandling av typ 2 -diabetes – stegvis ökande Injektioner GLP-1 Insulin Tablett-läkemedel: 1) Metformin 2) + SU, DPP 4 i, TZD, SGLT 2 Kost + Motion Beta-cellsvikt 24 Tid

Metformin q. Har funnits i över 50 år! q. Förstahandsval om ej kontraindikationer q. GI-biverkningar hos >20% q. Tas till måltid q. Risk för laktacidos vid njurfunktionsnedsättning - renal elimination av metformin (obs! intorkning, akut sjukdom med feber, kontraströntgen) q. Patienten skall göra uppehåll vid risksituationer enl ovan Leverns glukosproduktion Perifer insulinkänslighet P-glukos Viktneutral Aktiverar AMP-activated protein kinase (Intracellulär energisensor)

Sulfonureider (och repaglinid) q. Kan ge hypoglykemi (långdragen på grund av läkemedelsackumulation) qÖkad hypoglykemirisk vid lågt Hb. A 1 c och hög ålder q. Viktuppgång q. Gastrointestinala biverkningar, hudreaktioner, hypoglykemi q. Minskande användning q. Repaglinid kortverkande – tas till måltid q. Stimulerar insulinfrisättning –SUR 1 receptor på beta-cellen –Stänger K(ATP) kanaler –Depolariserar beta-cellen –Kalcium flödar in och stimulerar insulinfrisättning

Inkretin-behandling Principer för GLP 1 och DPP-4 hämmare • Ökad insulin syntes och utsöndring (glukosberoende) • Minskad glukagon utsöndring • Förbättrad beta-cells funktion Aktivt GLP-1 DPP-4 Inaktivt GLP-1 Adapted from Ahrén B Curr Diab Rep 2003; 3: 365– 372; Schirra J et al J Endocrinol 1998; 156(1): 177– 186; Meier JJ et al Clin Endocrinol Metab 2003; 88(6): 2719– 2725; Holz GG, Chepurny OG Curr Med Chem 2003; 10(22): 2471– 2483; Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003; 12(1): 87– 100; Gutzwiller J-P et al Am J Physiol 1999; 76(5 pt 2): R 1541– 1544; Drucker DJ Endocrinology 2001; 142(2): 521– 527. 27

Inkretiner (GLP-1 agonister och DPP-4 hämmare) q Stimulerar insulinfrisättning och syntes av proinsulin q Hämmar glukagonfrisättning q Förlångsammare ventrikeltömning (GLP 1) →illamående q Aptitnedsättning (GLP 1, CNS-effekt) →viktnedgång q Experimentellt hos försöksdjur q Beta-celltillväxt q Hämmar programmerad celldöd (apoptos) q Endotelfunktion q Hjärtfunktion

Alfaglukosidashämmare Hämmar tunntarmsmukosans alfaglukosidaser vilket ger långsammare och mindre glukosupptag Absorberas nästan inte alls 20 -30% får gastrointestinala besvär, gaser och diarre 29

SGLT 2 -hämmare q Florizin och familjär renal glukosuri ledde in på spåret q Hämmar reabsorption av glukos via hämning av Sodium-Glucose Cotransporter 2 (SGLT-2) i proximala tubuli

Tröskelvärde för utsöndring 3 Tröskelvärde för mättnad Glucosuri börjar uppträda s 2 os uk gl ad Återabsorberad glukos Transportmaximum för glukos (Tm. G) 1 0 nd r Fi Glukosfiltrerings hastighet är vanligen proportionell mot plasmaglukoskoncentrationen ad ko ts ö l r tre u gl U Hastigheten för glukosfiltrering/ återabsorption/utsöndring (mmol/min) Vid höga plasmaglukosnivåer kan inte transportörerna återabsorbera all glukos, vilket leder till glukosuri 0 8, 3 Ingen utsöndring 13, 3 25 Plasmaglukos (mmol/l) Anpassad efter: Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010; 9: 551– 9; Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009; 53: 875– 83.

Ökad sockerutsöndring i urinen som behandling? • Njurarna reabsorberar normalt 180 g socker per dygn från urinen • SGLT 2 -hämning leder till utsöndring av upp till ca 70 g socker per dygn • Lägre Hb. A 1 c. Viktnedgång 180 g glucose filtered each day Glomerulus Proximal tubule S 1 Glucose filtration Glucose reabsorption SG X LT 2 Distal tubule Collecting duct S 2 SGLT 1 S 3 URIN BLOD Loop of Henle Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol. 2001; 280: F 10– 8; 2. Gerich JE. Diabet Med. 2010; 27: 136– 42. Inget socker

Insulinstart - typ 2 -diabetes Insulininställning i öppen eller sluten vård (dagvård) Patientens ålder och möjlighet att medverka är vägledande Många behöver en stor dos (insulinresistenta) Fasteglukos mål om man väljer nattinsulin, annars glukoskurva Mål: Faste-glukos 5 -7 mmol/l; Börja med 12 E (obesitas och högt Hb. A 1 c 14 -16 E). Öka 2 E åt gången Inte bråttom att öka doser

Individualisering av läkemedelsbehandling vid typ 2 -diabetes Läkemedel Effektivitet* Hypoglykemi Viktiga biverkningar Kostnad Metformin Hög Låg risk Neutral GI/laktacidos Låg Metformin + kombinerat med SU-repaglinid Hög Ökad risk Ökning Hypoglykemi Låg DPP 4 -hämmare Intermediär Låg risk Neutral Ovanliga Hög GLP-1 agonist Hög Låg risk Minskar GI Hög Pioglitazon Hög Låg risk Ökning Ödem, hjärtsvikt Hög SGLT 2 -hämmare Intermediär Låg risk Minskar något Genitala, intorkning Hög Insulin Hög risk Ökning Hypoglykemi Variabel Högst

Kombinationsbehandling

Kardiovaskulära outcome-studier för nya diabetesbehandlingar Krav från myndigheter. Säkerhet? De första har varit neutrala (DPP 4, GLP 1) Intensiv glukossänkning hos högrisk-patienter – tecken till ökad risk (!) för hjärtdöd enligt vissa studier (ACCORD, ADVANCE) Metformin svag positiv effekt i öppen studie (UKPDS, 1998) SGLT 2 -hämmare? Låg hypoglykemirisk, viktnedgång, BT-sänkning…. 36

Tack för uppmärksamheten!