Hipoglikemia ile endokrynologii w neonatologii Piotr Fichna Konferencja

Hipoglikemia – ile endokrynologii w neonatologii ? Piotr Fichna Konferencja NEONATUS 2015 Pozna ń Klinika Diabetologii i Otyłości Wieku Rozwojowego Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Homeostaza glikemii jest pod znaczną kontrolą hormonalną, jednakże stroną „wykonawczą” dla tego stanu jest sprawność komórkowego metabolizmu oraz dostępność substratów i ich wykorzystywanie energetyczne. Czyli nie tylko hormony są ważne!

HIPOGLIKEMIA – DEFINICJA z Glukoza jako główny substrat energetyczny z Hipoglikemia: zbyt niskie stężenie glukozy wobec zapotrzebowania tkanek z Glikemia na czczo w normie: 4 -5. 5 mmol/l (72 - 99 mg/dl) z Wszystkie stężenia glukozy <45 mg/dl wymagają wyjaśnienia / diagnozy !

Pomiary glukozy we krwi z Osoczowe stężenie glukozy jest o ok. 15% większe, niż w pełnej krwi z Stężenia krwi włośniczkowej i tętniczej są ok. 10% większe, niż we krwi żylnej z Najdokładniejsze są pomiary glikemii w laboratorium (!), ale. . . z. . . co z szybkością oznaczania ? z. . . co z ciągłym monitorowaniem glikemii ?

DIAGNO ZA biochemiczna Hipoglikemia u noworodków od jakiej wartości? Od dawna mimo kontrowersji dot. definicji hipoglikemii dla przypadków hiperinsulinizmu granicę „normy” stawia się na : > 3, 3 mmol/L (>60 mg/d. L), zalecając trzymanie glikemii w granicach : 3, 9– 5, 6 mmol/L (70– 100 mg/dl). Koh TH, Eyre JA, Aynsley-Green A. Neonatal hypoglycaemia: the controversy regarding definition. Arch Dis Child. 1988; 63: 1386– 88. Bardziej współczesne publikacje sugerują wartości normy >2 mmol/L blood (>36 mg/d. L) jako zalecane u noworodka Kalhan, SC. ; Parimi, PS. Metabolic and endocrine disorders, part one: disorders of carbohydrate metabolism. In: Martin, RJ. ; Fanaroff, AA. ; Walsh, MC. , edts. Neonatal-Perinatal Medicine: Mosby-Elsevier; 2006. p. 1467 -1491. next !

Dostępność glukozy dla płodu Praktycznie płód korzysta z glukozy od matki. Niedobór jest zastępowany przez beta-oksydację kwasów tłuszczowych. Przewlekły brak glukozy uruchamia u płodu glikogenolizę i glukoneogenezę. IUGR ma zwykle niższe stężenia glukozy i insuliny, ale jednocześnie lepsze wykorzystanie glukozy w komórkach , jednak z czasem. . .

Dostępność glukozy dla płodu IUGR z czasem. . . zmienia homeostazę : 1. Ogranicza się rozwój populacji komórek β , maleje sekrecja insuliny w życiu płodowym. _______________________________ 2. Rozwija się centralna (=wątrobowa) oporność na insulinę : rośnie aktywność PEPCK i nasila glukoneogenezę => wątrobową produkcję glukozy => czasem nawet do hiperglikemii !

Zużycie glukozy po urodzeniu Donoszony noworodek: 4 - 6 mg/min. /kg 1. Płód lub wcześniak zwykle 8 -9 mg/min. /kg 2. Zużycie glukozy zwiększają: • Hipoksja (nie wystarcza anareobowa glikoliza) • Hiperinsulinemia (zbyt duży wychwyt glukozy) • Oziębienie (stymuluje ukł. nerw. wsp. i tarczycę) • Inne okoliczności (np. sepsa , przepływ krwi itp. )

Dostawa glukozy po urodzeniu Odżywianie drogą doustną powoduje: 1. Więcej glicerolu i aminokwasów dla glukoneogenezy: adrenalina, glukagon, kortyzol ______________________________________________________________ 2. Galaktoza z mleka zwiększa produkcję glikogenu wątrobowego, co wspomaga glikemię w przerwach między kolejnymi karmieniami.

Dostawa glukozy po urodzeniu Odżywianie drogą doustną powoduje: 3. Karmienie pobudza oś entero-insularną i wzmaga sekrecję insuliny. 4. Insulina zwiększa wykorzystanie energetyczne glukozy oraz jej magazynowanie w formie glikogenu. 5. Insulina nasila też lipogenezę.

INSULINA Insulina wydzielana przez komórki beta : 1. Zmniejsza gklikemię poprzez: • • • Wychwyt i wykorzystanie glukozy w komórkach Magazynowanie glukozy w glikogenie wątroby i mięśni Zmniejszenie produkcji glukozy w wątrobie 2. Hamuje powstawanie ketonów w wątrobie 3. Zwiększa produkcję białek w mięśniach 4. Zwiększa lipogenezę, zmniejsza lipolizę

Wiek dzieci a hipoglikemia z Przejściowa hipoglikemia noworodków (zwykle przemija w ciągu 1 -2 tygodni) a. b. c. d. wcześniaki oraz SGA / IUGR noworodki poddane stresowi noworodki matek z cukrzycą noworodki z erytroblastozą z Przetrwała hipoglikemia noworodków i niemowląt z Hipoglikemia dzieci starszych (zwykle ponad 2 letnich)

CZĘSTE POWODY HIPOGLIKEMII 1. Hiperinsulinizm 2. Deficyt hormonów kontrregulacyjnych 3. Defekt oksydacji kwasów tłuszczowych 4. Hipoglikemia ketotyczna (90% dzieci z pierwszym epizodem po 2 r. ż. ) z Deficyt substratów (alanina)

POWODY HIPOGLIKEMII c. d. 5. Defekt glikogenolizy (glycogen storage diseases) Child with debrancher deficiency (type III GSD) Typowy (cherubinowy) wygląd twarzy Znaczna hepatomegalia i / lub glukoneogenezy oraz inne zaburzenia metaboliczne

Różnicowa diagnostyka hipoglikemii Próba głodowa wymaga ostrożności, gdyż w przypadku defektu oksydacji kwasów tłuszczowych grozi zaburzeniem pracy serca, do zatrzymania włącznie. Należy poprzedzić ją wykluczeniem defektu β-oksydacji poprzez ocenę stężenia wolnych kwasów tłuszczowych *, maślanu oraz stężenia karnityny w surowicy lub w moczu L-karnityna wolna - 35 -70 µmol/l albo L-karnityna całkowita - 42 -85 µmol/l lub w moczu (nmol/mg kreatyniny) : wolna karnityna 77 -214 ; całkowita 180 -412 ; proporcja karnityny acylowanej do wolnej: 0, 7 -3, 4 Wtórne niedobory karnityny mogą występować nawet 1: 1000 noworodków, a pierwotne 1: 21000 (Minnesota, US)

Różnicowa diagnostyka hipoglikemii GŁODZENIE do: 12 h wiek < 6 mies. lub 24 h gdy > 12 mies. Bez HIPOGLIKEMII HIPOGLIKEMIA norma lub łagodna hipoglikemia ketotyczna Bez HEPATOMEGALII HEPATOMEGALI A oznacz: glukozę i insulinę, kortyzol, GH, mleczan, WKT i βOH-maślan * wyniki w normie wysoka insulina niski maślan * hiperinsulinizm hipoglikemia ketotyczna * niskie hormony deficyt hormonów defekt β-oksydacji wysoki mleczan w normie lub niski defekt glikogenolizy defekt glukoneogenezy

Hormony kontr-regulacyjne 1. Glukagon Adrenalina 2. Kortyzol (Tpit => ACTH) Hormon wzrostu 3. Hormony tarczycy

Aml Mohammed Erhuma http: //dx. doi. org/10. 5772/50798

Aml Mohammed Erhuma http: //dx. doi. org/10. 5772/50798

Ocena sprawności kory nadnerczy noworodka Czy mamy z tym kłopot ? Chyba tak. 1. Fizjologicznie kora nadnerczy noworodka nie ma ostatecznej struktury, ani pełnej sprawności czynnościowej, co łatwo ujawnia się w dodatkowych chorobach. 2. Szczególne ryzyko takiego stanu ujawnia się u wcześniaków, po trudnym porodzie, w zaburzeniach krążenia i krwawieniach. 3. Bierzemy wtedy pod obserwację objawy względnej niedoczynności nadnerczy. Journal of Perinatology (2010) 30, 814– 818.

Ocena sprawności kory nadnerczy noworodka Wymaga wywiadu, oceny przedmiotowej i wyników łącznie: 1. Wywiad rodzinny obciążony niedoczynnością nadnerczy u dzieci, zaburzeniami w układzie płciowym, dexametazon u matki w ciąży itp. 2. Noworodek z objawami wstrząsu lub słabym napięciem mięśniowym, z wymiotami, skórą szarą lub z przebarwieniami, z odwodnieniem z zaburzeniem rozwoju narządów płciowych. 3. Wyniki lab. : hiponatremia (czasem także hiperkaliemia), hipoglikemia, niski kortyzol, wysoki ACTH, wysoki 17αOHprogesteron, osłabiona reakcja na Synacthen lub stres.

Przyczyny niewydolności kory nadnerczy noworodka 1. Defekty rozwoju nadnerczy; 2. Dysfunkcje podwzgórza / przysadki wiodące do deficytu ACTH i wtórnej niewydolności kory nadnerczy; 3. Wrodzone defekty steroidogenezy; 4. Nie-endokrynne: krwiaki, infekcje, rzadko u noworodków ujawnia się degeneracyjne wady metaboliczne lub zaburzenia autoimmunizacyjne.

Agenezja nadnerczy Ann Pediatr Endocrinol Metab. 2012 Mar; 17(1): 53 -56. DAX 1 SF 1

Uwaga: 1) Warto oznaczać z tej samej próby Ald i Reninę. 2) we wtórnej niedoczynności nadnerczy może występować utrata sodu bez retencji potasu !

St. AR # # type 2 New MI (2006) J Clin Endocrinol Metab 91: 4205– 4214. Pierwszym skutkiem wrodzonego przerostu nadnerczy jest niedobór kortyzolu, kolejnym wzrost sekrecji ACTH i androgenów, ważne są też mineralokortykosteroidy, ale zmieniają się „przy okazji” i różnie.

E. Kousta Hormones 2010, 9(3): 218 -231 Textbook of Clinical Pediatrics J B. Quintos 28 Common Endocrine Problems in Neonatology CAH u dziewczynek Niedoczynność przysadki Arch Pediatr Adolesc Med. 2000; 154(4): 417 -418 Krwawienie do nadnerczy i zaotrzewnowo dalej Niedobór hormonu wzrostu HESX 1, LHX 4, SOX 3, PROP 1, OTX

POWODY HIPERINSULIZMU 1. Hiperplazja komórek β wysp trzustkowych a) postać rozsiana b) postać ogniskowa (dawniej nesidioblastosis) (dawniej insulinoma) 2. Nadwrażliwość na leucynę 3. Zespoły związane z hiperinsulinizmem np. : a) Beckwith-Wiedemann b) Perlmann c) Simpson-Golabi-Behmel d) Wrodzone zaburzenie glikozylacji - Ia i Ib e) Kabuki f) Sotos g) Timothy h) Costello i) Ondine j) Usher Ic Hiperinsulinizm w tych zespołach jest jednym z wielu

β cell

Genetyczne przyczyny hiperinsulinizmu zaburzenia kanału potasowego Gen Białko Dziedziczenie Odp. na Histologia Diazoxide ______________________________ ABCC 8 SUR 1 AR nie F lub D AD zwykle D KCNJ 11 Kir 6. 2 AR nie F lub D _____________________________ AR: autosomalna recesywna; AD: autosomalna dominująca; F: postać ogniskowa ; D: postać rozsiana Arnoux et al. Congenital hyperinsulinism: current trends in diagnosis and therapy. Orphanet Journal of Rare Diseases 2011, 6: 63

Genetyczne przyczyny hiperinsulinizmu Gen Białko Dziedziczenie Odp. na Histologia Klinika Diazoxide __________________________________ enzymy i transportery GLUD 1 GDH AD / DN tak D z. HIHA GCK AD / DN zwykle D MODY 2 HADH SCHAD AR tak D SLC 16 A 1 MCT 1 AD zwykle D EIHI UCP 2 AD tak D czynnik transkrypcyjny HNF 4 A AD / DN tak D MODY 1 ______________________________ AR: autosomalna recesywna; AD: autosomalna dominująca; DN: de novo; F: postać ogniskowa; D: postać dyfuzyjna (rozsiana) ; HI/HA: hiperammonemia-hiperinsulinizm; EIHI: Exercise-induced hyperinsulinism; GDH: Glutamate Dehydrgenase; GCK: Glucokinase; HADH: Hydroxy-Acyl-Co. A Dehydrogenase; MCT 1: Monocarboxylate transporter 1; MODY: Maturity-onset diabetes of the young: UCP 2: Uncoupling protein 2. Arnoux et al. Orph J of Rare Diseases 2011, 6: 63

POSTĘPOWANIE W HYPERINSULINIZMIE Monitorowanie glikemii: 1. Potwierdzenie dla diagnozy obecności hiperinsulinemii i hipoglikemii (laboratorium) 2. Częste bieżące oznaczenia glikemii dla dostosowania Thank you warunków terapii: for your attention! glukometr i system ciągłego monitorowania glikemii CGMS 3. Okresowo ponawiana kontrola z CGMS pozwala na bezpieczną terapię.

Marcel Obserwacja wybranego fragmentu doby (wieczór / noc / rano) z b. widocznym zróżnicowaniem glikemii od hiper- do granicy hipoglikemii, . . . dlaczego ? godziny

POSTĘPOWANIE W HIPERINSULINIZMIE doraźne / przewlekłe infuzje glukozy iv. częste karmienie, nawet przez rurkę nosowo - żołądkową (24 h lub tylko w nocy), mączka kukurydziana na noc, diazoxide w dawkach 8 -20 mg/kg/dzień/3 -4 iniekcje analogu somatostatyny ewentualnie cynkowego glukagonu dieta niskobiałkowa (leucyno-wrażliwość) kortykosteroidów zwykle unika się w CHI po diagnozie ew. postępowanie chirurgiczne

Early Human Development 86 (2010) 287– 294

Ogniskowy hiperinsulinizm może być definitywnie wyleczony, gdy selektywna pankreatektomia usuwa całą zmianę. Przeciwnie, subtotalną pankreatektomię, gdy hiperinsulinizm ma postać rozsianą , cechuje wielkie ryzyko cukrzycy, ale czas jej ujawnienia trudno przewidzieć. Arnoux et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2011, 6: 63

Bardzo dziękuję za uwagę ! ą ł a m t y b z , i j a c z a t m n a e z z s e a r ć r p y p b e ć z ś ę i o Pr s w e o j ł u ó m z g a a e r k z o c e t szc b a o m w e t i j k e o r r ó e t z k s e l k y w. niez h c y w o czas