Ftus de 22 semaines avec sirnomlie et reins

Fœtus de 22 semaines avec sirénomélie et reins multikystiques Delphine Désy, R 4 Dorothée Bouron-Dal Soglio, CHU Ste-Justine Histoséminaire d’anatomopathologie Février 2008

Autopsie foetale n Fœtus de 22 semaines Interruption médicale de grossesse chez une femme de 24 ans sans antécédent médical ou obstétrical Trouvailles échographiques : n Sirénomélie, reins multikystiques, oligohydramnios sévère n

Fusion des membres inférieurs Absence d’OGE Anomalies du rachis lombo-sacré Absence de cloaque

Fémurs, tibias et péronés dans le même étui cutané Malformations rachis distal

Reins multikystiques Perte de la configuration réniforme Multiples kystes de taille variable, distribués dans tout le rein Uretères et vessie non identifiés à l’examen macroscopique

Autopsie : Conclusions macroscopiques principales n Fœtus de 22 semaines gestationnelles de sexe masculin n Sirénomélie Malformations cloacales et génitales : n n n n Absence d’uretère et de vessie Absence d’organes génitaux externes Anus imperforé Reins multikystiques Hypoplasie pulmonaire bilatérale Artère ombilicale unique émergeant de l’aorte

Sirénomélie n n n Malformation congénitale rare (léthale) Incidence 1: 100 000 conceptions Caractérisé par : ¡ Membre(s) inférieur(s) unique ou fusionnés ¡ Souvent autres anomalies associées : n n Anomalies du rachis lombo-sacré Malformations ano-rectales, génitales Malformations rénales (agénésie, dysplasie multikystique) Hypoplasie pulmonaire (par séquence oligohydramnios)

Sirénomélie n Spectre des anomalies : Simple fusion des tissus mous des membres inférieurs à un membre inférieur unique rudimentaire n Étiologie inconnue Deux théories quant à sa pathogenèse : 1. Théorie de la sirénomélie en tant que forme sévère de syndrome de régression caudale 2. Théorie du vascular steal Sirénomélie Syndrome de régression caudale

Sirénomélie – En tant que forme sévère de syndrome de régression caudale n Syndrome de régression caudale ¡ ¡ Anomalie congénitale sporadique rare, viable Caractérisée par une absence de sacrum ± absence de portions variables de la colonne lombaire ¡ Souvent associée à des anomalies d’autres systèmes (déficits neurologiques, musculaires, systèmes urinaire/digestif) n Étiologie : inconnue Association avec diabète maternel (16 -22% cas) Association avec certains tératogènes (acide rétinoïque) Mécanisme : anomalie primaire du mésoderme axial (origine dysembryoplasique) Défaut de formation de la partie distale de la notochorde : entraîne anomalie du développement des structures neurales, vertébrales et mésodermiques adjacentes ¡ www. indianpediatrics. net/jan 2001/images/4. jpg Possibilité d’un vol vasculaire également proposé (vascular steal)

Sirénomélie Théorie du vascular steal (vol vasculaire) Dans une majorité de cas de sirénomélie : n Large artère ombilicale aberrante originant de l’aorte abdominale persistance d’une artère vitelline n Associée à une hypoplasie des vaisseaux (artères rénales et iliaques) et des organes et tissus distaux à son niveau d’origine n Mécanisme : Par détournement du flux sanguin au détriment des structures distales hypoperfusées : restent sous développées American Journal of Medical Genetics, Volume 69, p. 409 -412

Examen histologique des reins

Aspect désorganisé du parenchyme Nombreux kystes Développement métanéphrique rudimentaire Mésenchyme primitif abondant Peu de structures néphroniques

Canaux primitifs épithélium peu différencié souvent kystisés Manchons de mésenchyme immature Quelques floculus glomérulaires

Dysplasie rénale - Histologie n Perturbation architecturale différentiation cortico-médullaire anormale et incomplète n Éléments métanéphriques anormaux : ¡ Canaux primitifs fréquemment kystisés ¡ Mésenchyme immature Absent dans notre cas : ¡ Ilots de cartilage métaplasique dérivés du blastème métanéphrique présent dans la majorité des cas obstructifs, parfois dans les cas syndromiques

Dysplasie rénale obstructive Ilot de cartilage n. Bisceglia M, Galliani CA, Senger C, Stallone C, Sessa A, Renal Cystic Diseases - A Review. Adv Anat Pathol 2006; 13: 26 -56

Diagnostic histologique (reins) n Aspect histologique de dysplasie rénale multikystique dans un contexte de syndrome de régression caudale

Dysplasie rénale n Anomalie de la différentiation métanéphrique n Résulte en une désorganisation du parenchyme rénal avec développement néphronique rudimentaire n Rappel d’embryologie ¡ L'induction du bourgeon urétéral entraîne la condensation du mésenchyme métanéphrique puis sa différenciation en tubules ¡ En retour, l'induction urétérale par le mésenchyme permet les branchements répétés et la maturation du système collecteur Système d’induction réciproque

Classification des dysplasies rénales Dysplasie rénale Obstructive Multikystique ou Aplasique Bilatérale Ex: Valve urètre post Unilatérale Sténose JPU Non Obstructive Localisée Uretère bifide Isolée Syndromique Meckel-Gruber…

Classification : Problématique Dysplasie rénale Obstructive Multikystique ou Aplasique Bilatérale Ex: Valve urètre post Unilatérale Sténose JPU Dans plusieurs cas de formes syndromiques il semble y avoir une composante obstructive Pourquoi cette classification ? Non Obstructive Localisée Uretère bifide Isolée Syndromique Meckel-Gruber… Mécanismes physiopathologiques souvent non élucidés

Physiopathologie n n Dysplasie rénale obstructive ¡ Forte association avec anomalies développementales du tractus urinaire (90% des cas) ¡ Mécanisme : obstruction et reflux urinaire empêcheraient un développement métanéphrique normal Dysplasie rénale syndromique ¡ ¡ Parfois existe des éléments d’obstruction Dans de nombreux cas, il n’y a pas d’évidence d’obstruction ¡ Mécanisme ? n anomalie d’induction métanéphrique non causée par le reflux n causerait interaction anormale bourgeon urétéral - blastème ? n MODÈLE : anomalie du cil primaire des tubules rénaux – (senseur du flux urinaire) → anomalie du développement métanéphrique ?

Classification modifiée ? Dysplasie rénale Obstructive Multikystique ou Aplasique Bilatérale Valve urètre post Unilatérale Sténose JPU Syndromique Localisée Uretère bifide Avec composante obstructive Sans composante obstructive Isolée

Discussion n Dans le cas présent : n Dysplasie rénale kystique sans uretère à l’examen macroscopique n Hypothèse : Aplasie secondaire des uretères ¡ n (ont été présents puisqu’il y a eu induction métanéphrique) Un phénomène d’obstruction se serait mis en place à cause de la perte des uretères ? Donc : n Dysplasie d’origine obstructive ? ¡ Comme la pathogenèse du syndrome de régression caudale est encore mal définie, (facteur génétique ? , anomalie vasculaire ? ) on ne peut éliminer une anomalie primaire d’induction métanéphrique (… contexte syndromique)

Un cas de dysplasie rénale -obstructive syndromique n pour lequel les mécanismes physiopathologiques en train d’être élucidés… non sont

Dysplasie rénale non-obstructive syndromique Syndrome de Meckel-Gruber ¡ Autosomal récessif (MKS 1, 3) ¡ Encéphalocèle occipital Polydactylie post-axiale Reins plurikystiques ¡ ¡ Triade

Syndrome de Meckel-Gruber Récemment identifié comme étant une ciliopathie Groupe de maladies incluant : n Syndrome de Kartagener (situs inversus - sinusite/bronchiectasie - infertilité) n Maladie polykystique rénale autosomale dominante n Néphronophtise n Bardet-Biedl (obésité - rétinite pigmentaire - polydactylie - hypogénitalisme - atteinte rénale - retard mental ) Ky ré ste na s ux n Pathologie du cil primaire (cil non motile) Cil primaire : structure viliforme présente à la surface apicale des cellules épithéliales (longtemps ignorée et considérée comme vestigiale…) Agit dans la transduction de signaux mécaniques Est impliqué dans le contrôle du cycle cellulaire et la détermination de la polarité cellulaire http: //discoverysedge. mayo. edu/pkd/images/1171660 -04 -233. jpg

Le cil primaire est un senseur de flux situé au pôle apical des cellules des tubules rénaux PC 1, 2 (gènes PKD 1, 2) (ADPKD) détection du flux urinaire MKS 1, 3 (Meckel-Gruber) formation du cil primaire Polygénique (gènes NPHP) (Néphronophtise) protéines co-localisent au cil primaire Polygénique (gènes BBS) (Bardet-Biedl) protéines co-localisent au cil primaire Anomalies moléculaires du cil primaire impliquées dans la genèse des kystes rénaux Modèle : anomalie de détection du flux urinaire engendre des anomalies du développement métanéphrique http: //focus. hms. harvard. edu/2003/Jan 24_2003/pathology. html

Références Gilbert-Barness E, Kapur RP, Oligny, LL, Siebert JR. Potter's Pathology of the Fetus, Infant and Child 2 nd edition, Mosby Elsevier. Bisceglia M, Galliani CA, Senger C, Stallone C, Sessa A, Renal Cystic Diseases - A Review. Adv Anat Pathol 2006; 13: 26 -56 Avner ED, Sweeney WE Jr, Renal Cystic Disease : New Insights for the Clinician. Pediatric Clinics of North America 2006; 53: 889 -909 Sloboda RD, Rosenbaum JL, Making sense of cilia and flagella. JCB 2007; 179: 575 -582 Dawe HR, et al The Meckel-Gruber Syndrome proteins MKS 1 and meckelin interact and are required for primary cilium formation. Hum Mol Genet 2006; 16: 173 -186 OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) http: //www. ncbi. nlm. nih. gov/sites/entrez? db=omim

Classification de lésions kystiques du rein Bisceglia M, Galliani CA, Senger C, Stallone C, Sessa A. Renal Cystic Diseases – A review. Adv Anat Pathol, Vol 13, Jan 2006

Classification de lésions kystiques du rein Maladies rénales polykystiques autosomales récessive / dominante Maladie rénale kystique localisée Tumeurs pédiatriques : néphrome kystique, néphroblastome et néphrome mésoblastique kystiques Kystes associés aux syndromes héréditaires Sclérose tubéreuse, VHL Kystes rénaux simples Dysplasie rénale obstructive Kystes bénins du système collecteur Maladie rénale kystique acquise (IRC) Dysplasie rénale syndromique Complexe néphronophtise/maladie médullaire kystique Reins à médullaire éponge Carcinomes et sarcomes avec composante kystique Maladies glomérulokystiques

Dysplasie obstructive multikystique bilatérale Prune Belly Syndrome Définition : Augmentation de la taille de l’abdomen + Flaccidité de la paroi abdominale Secondaire à une obstruction du tractus urinaire bas (Ex: valve de l’urètre postérieure) n. Bisceglia M, Galliani CA, Senger C, Stallone C, Sessa A, Renal Cystic Diseases - A Review. Adv Anat Pathol 2006; 13: 26 -56

Maladie polykystique autosomale récessive (ARPKD) n n n Incidence 1/20000 naissances Gène PKHD 1 (6 p) Code pour fibrocystine (polyductine) ¡ n Présentation ¡ ¡ ¡ n Exprimé dans l’épithélium des canaux collecteurs (et de façon mineure dans l’épithélium des canaux biliaires et pancréatiques) Nouveau-né : 30% mort néo-natale, secondaire à une séquence de Potter (oligohydramnios → hypoplasie pulmonaire) Enfant : HTA et IRC Adulte : problèmes hépatiques sources de complications Anomalie d’involution de la plaque mène à fibrose hépatique congénitale ± HTP, formation de kystes ± symptomatiques Pas d’association avec néoplasies rénales

Maladie polykystique autosomale récessive (ARPKD)

Maladie polykystique autosomale récessive (ARPKD) Dilatation sacculaire des tubules collecteurs

Terminologie n Polykystique : utilisé dans le cadre de lésions kystiques se développant dans un contexte de maladie génétique (ADPKD/ARPKD) n Multikystique : utilisé dans le cadre lésions kystiques d’origine sporadique (petites, larges, segmentaires, uni ou biltérales) n Plurikystique : utilisé dans le cadre de lésions kystiques se développant dans un contexte syndromique