Farmakolgia vegetatvneho systmu Sympatikus ANATMIA SYMPATIKUS PARASYMPATIKUS ANATMIA

Farmakológia vegetatívneho systému

Sympatikus

ANATÓMIA

SYMPATIKUS PARASYMPATIKUS

ANATÓMIA A TRANSMITERY

Adrenergná transmisia typ receptora druhé posly α 1 aktivácia fosfolipázy C, ↑ IP 3, uvoľnenie Ca 2+ α 2 inhibícia adenylcyklázy, ↓ c. AMP β 1 aktivácia adenylcyklázy, ↑ c. AMP, aktivácia proteínkinázy β 2 aktivácia adenylcyklázy, ↑ c. AMP, aktivácia proteínkinázy β 3 aktivácia adenylcyklázy, ↑ c. AMP, aktivácia proteínkinázy D 1 ↑ c. AMP D 2 ↓ c. AMP, ↑ draslíkové prúdy, ↓ influx Ca 2+

Adrenergná transmisia najdôležitejšie typy Gα podjednotky G-proteínu druhé posly Gαs podjednotka aktivácia adenylcyklázy, ↑ c. AMP stimulačná Gαi podjednotka inhibícia adenylcyklázy, ↓ c. AMP inhibičná Gαq podjednotka aktivácia fosfolipázy C, ↑ IP 3 + DAG, Ca 2+

RECEPTORY ACETYLCHOLÍN NIKOTÍNOVÝ (NOR)ADRENALÍN ADRENERGICKÉ L. MUSKARÍNOVÝ

Signálna dráha spojená s adenylylcyklázou agonista g AC s - + GTP ATP c. AMP PDE 5’-AMP PKA ATP ADP proteín P Pi fosfatáza i g AC – adenylcykláza c. AMP – cyklický adenozínmonofosfát ATP – adenozíntrisfosfát GTP – guanozíntrisfosfát PKA – proteínkináza A PDE – fosfodiesteráza Pi – anorganický fosfát bunková odpoveď

Signálna dráha spojená s fosfolipázou C agonista g PLC q PIP 2 + GTP IP 3 DAG IP 3 R proteínkináza C endoplazmatické retikulum efekt Ca 2+ PLC – fosfolipáza C beta PIP 2 – fosfatidylinozitolbisfosfát (membránový fosfolipid) IP 3 – inozitol trisfosfát IP 3 R – receptor pre IP 3 DAG – diacylglycerol GTP – guanozín trisfosfát fosforylácia proteínov Ca 2+-kalmodulín-dependentné proteínkinázy

Aktivácia adrenergných receptorov

Sympatikus (torakolumbálny) mediátor je noradrenalín (NA); v gangliách acetylcholín (fenylalanín → tyrozín → dopamín → NA) - časť NA je aktívne spätne vychytávaná, časť sa metabolizuje COMT a MAO receptory α: α 1 cievy – vazokonstrikcia; mydriáza; ejakulácia α 2 GIT - ↓ motilita a sekrécia; CNS – centrálna hypotenzia receptory β: β 1 srdce – zvyšuje frekvenciu, kontraktilitu, vodivosť aj excitabilitu; obličky - ↑ vyplavovanie renínu β 2 priedušky – dilatácia; kostrový sval – vazodilatácia; maternica – tokolýza; aktivácia metabolizmu – katabolizmus β 3 adipocyty – lipolýza

Selektivita vybraných látok α 1 adrenalín noradrenalín etylefrín dopamín, dobutamín efedrín amfetamín nafazolín oxymetazolín fenylefrín klonidín, moxonidín, tizanidín salbutamol, fenoterol α 2 β 1 β 2 D 1 D 2 NA

Sympatomimetiká Rozdelenie NEPRIAME Alfa Beta uvoľ. mediátoru inh. reuptake 1+ 2 neselekt 1+ 2 (inotropné látky) IMAO NOR, ADR, DOP 1 (dekongescia nosovej sliznice) • fenylefrín • nafazolín • tetryzolín • oxymetazolín • xylometazolín 2 (hypertenzia) • -metydopa • guanfacín • klonidín 1 • dobutamín (kardiogénny šok) 2 (astma) • salbutamol • fenoterol • terbutalín • formoterol • salmeterol

Sympatomimetiká – účinky Priame pôsobia priamo cez adrenergický receptor endogénne katecholamíny a ich deriváty (noradrenalín viac α 1, α 2, β 1; adrenalín α 1, α 2, β 1, β 2; izoprenalín len β 1, β 2) α 1 fenylefrín, nafazolín, oxymetazolín (mydriáza, dekongescia slizníc) α 2 klonidín, korbadrín (← α-metyldopa), guanfacín (hypertenzia) β 1 neglykozidové kardiotoniká – dopamín, dobutamín (zlyhanie srdca) β 2 krátkodobý účinok – salbutamol, fenoterol, terbutalín dlhodobý účinok – salmeterol, formoterol, klenbuterol indikácie: asthma bronchiale, tokolýza Nepriame zvyšujú uvoľňovanie endogénneho NA z nervového zakončenia amfetamín, metamfetamín – budivé amíny (prienik do CNS, zneužitie)

Sympatomimetiká - receptorová selektivita

Vybrané dôležité sympatomimetiká noradrenalín dopamín adrenalín dobutamín

Vybrané dôležité sympatomimetiká noradrenalín – prevládajú α- (pri exogénnom NA výrazne) a β 1 -účinky; β 2 -účinok relatívne veľmi slabý! → odpoveď obehového systému: ↑↑ periférna cievna rezistencia, ↑↑ systolický tlak, ↑↑ diastolický tlak, ↑ kontraktilita srdca - už od prvých okamihov výrazná reflexná odpoveď (negatívna spätná väzba) na prudký vzostup TK; cez baroreceptory vo veľkých tepnách a efektorové vlákna n. vagus vedúce do S-A uzla → reflexná (vagová) bradykardia !! adrenalín – silný agonistický účinok na α 1, α 2, β 1 aj β 2 → vazodilatácia v dôležitých riečiskách: kostrové svaly, pečeň, mozog → odpoveď obehového systému: periférna cievna rezistencia ↓↑, systolický tlak ↑↑, diastolický tlak ↓↑, kontraktilita srdca ↑↑↑ - celková cievna rezistencia sa mení iba nepodstatne, preto chýba reflexná bradykardia → (++) chronotropný účinok → výrazná tachykardia - pri nižších dávkach najmä ß-účinky, pri vyšších výraznejšie α-účinky

adrenalín ani NA neprenikajú cez H-E bariéru → pri periférnom podaní sú bez centrálnych účinkov - v GIT sa rýchlo rozkladajú, preto sa podávajú iba parenterálne dopamín – okrem účinku na α- a ß-receptory stimuluje najmä vlastné špecifické dopamínové receptory, na periférii hlavne D 1 a D 2, v CNS okrem nich aj niekoľko ďalších typov - stimulácia D 1 v niektorých riečiskách → vazodilatácia (obličky, črevá) - klinicky dôležité je najmä zvýšenie perfúzie obličiek pri rôznych typoch šokov → bráni kritickej ischémii a neskoršiemu zlyhaniu! - celková periférna cievna rezistencia sa príliš nemení - systolický tlak ↑, kontraktilita srdca ↑↑; ale frekvenciu zvyšuje len mierne - vazodilatácia hlavne po nižších dávkach, pri zvýšení dávok pristupujú aj silnejšie α-účinky a objaví sa vazokonstrikcia - nepreniká cez H-E bariéru, p. o. je neúčinný – treba podávať v infúzii dobutamín – syntetický katecholamín; dominuje ß 1 -účinok, ostatné ustupujú do pozadia; štruktúra takmer ako dvojitá molekula dopamínu - kardiogénny šok; zlyhanie srdca nereagujúce na glykozidy - diagnostický test funkčnej rezervy srdca u kandidátov na transplantáciu

Hlavné K-V účinky: noradrenalín (A) vs. adrenalín (B) A B

Periférne účinky dopamínu (krivky závislosti koncentrácia-účinok)

β 2 -selektívne sympatomimetiká → hlavné bronchodilatanciá salbutamol salmeterol predlžovanie bočného reťazca na aminoskupine zosilňuje afinitu k β 2 receptorom, predlžuje väzbu na ne a odstraňuje afinitu k iným sympatikovým receptorom

Sympatolytiká Rozdelenie NEPRIAME Alfa neselekt. • námeľ. alkal. • tolazolín • fentolamín (feochromocytóm) • fenoxybezamín (feochromocytóm) 1 (hypertenzia, BPH) • prazosín • doxazosín • terazosín • alfuzosín • tamsulosín • urapidil 2 • yohimbín Beta neselekt. • sotalol • timolol • metipranolol • propranolol • pindolol • bopindolol (prodrug) uvoľ. mediátoru • rezerpín • guanethidín kardioselektívne ( 1) (ICHS, hypertenzia) • atenolol • metoprolol • bisoprolol • betaxolol • acebutolol • celiprolol + 2 mimetic. úč. (vazodil. ) s vazodilatačným účinkom (ICHS, hypertenzia) • carvedilol • labetalol

Sympatolytiká - účinky Priame pôsobia priamo na adrenergnom receptore – blokáda receptory α: neselektívne (α 1+α 2): fentolamín, fenoxybenzamín; feochromocytóm selektívne α 1: prazosín, doxazosín, terazosín komorbidita hypertenzia + benígna prostatická hyperplázia špecificky proti BPH: tamsulozín receptory β: indikácie: hypertenzia, ICHS, tachyarytmie, glaukóm neselektívne (β 1+ β 2): propranolol, metipranolol, . . . selektívne β 1: metoprolol, bisoprolol, atenolol, . . . hybridné (+ vazodilatačný účinok): karvedilol, labetalol, nebivolol, celiprolol Nepriame inhibujú uvoľňovanie endogénneho NA z nervového zakončenia guanetidín, rezerpín – obsolentné antihypertenzíva

Štruktúry sympatolytík prazosín fentolamín propranolol metoprolol

Štruktúry sympatolytík labetalol nebivolol karvedilol

Hlavné K-V účinky: propranolol

Anafylaxia = akútne generalizovaná alergická reakcia so súčasným postihnutím viacerých orgánových systémov, zvyčajne KVS, resp. GIT - senzibilizujúci antigén, opakovaná expozícia Ag - rozdiel oproti atopii – prejavuje sa obvykle na jednom cieľovom orgáne Ag + Ig. E → histamín, leukotriény → bronchokonstrikcia, vazodilatácia - cudzorodé proteíny; často včela, sršeň, had - hormóny, enzýmy, peľ, polysacharidy, dg prípravky, krvné deriváty, lieky (antibiotiká) - nízkomolekulárne látky → haptény → väzba na bielkoviny krvnej plazmy vznik – sekundy až minúty po prieniku alergénu spravidla v parenterálnej forme Anafylaktoidná reakcia = chýba reakcia Ag+Ab - toxicko-idiosynkratické mechanizmy - po prvej aplikácii Ag! - opioidné analgetiká, polymyxín, RTG kontrastné látky

Anafylaktický šok = anafylaktická reakcia + ↓ TK +/- bezvedomie - prejav anafylaktickej reakcie na expozíciu špecifickému antigénu šokový stav bronchokonstrikcia akútna respiračná insuficiencia Quinckeho edém, opuch +1 mm kožnej riasy = +1 liter v IST kožné prejavy – urtika, pruritus GIT → nauzea, vracanie, abdominálne kŕče, hnačka Liečba prerušiť prienik Ag do organizmu kanylácia žily, tekutiny (fyziologický roztok) zabezpečiť dýchacie cesty okamžité podanie adrenalínu i. v. glukokortikoidy – hydrokortizón 200 mg a viac; ev. metylprednizolón 40 -80 mg a viac H 1 -antihistaminiká (bizulepín – Dithiaden),

Adrenalín v liečbe anafylaxie - adrenalín – fyziologický antagonista účinkov chemických mediátorov anaf. reakcie na hladkých svaloch, cievach, . . . ľahšia reakcia → 0, 2 – 0, 3 mg s. c. alebo bolus 0, 1 mg i. v. ; opakovať podľa stavu pacienta - opichnúť miesto poštípania šok → dávka 0, 2 - 0, 5 mg i. v. vo fyz. roztoku počas 5 minút, potom opakovať bolusy à 0, 1 mg podľa stavu pacienta a reakcie na terapiu - kontinuálna infúzia vo fyz. roztoku rýchlosťou 2 -4 µg/min - alternatívne cesty podania: intratracheálne, sublingválne

Adrenalín v liečbe anafylaxie včasné podanie adrenalínu („as soon as possible“) - je spojené s lepšími výsledkami prežívania! - do 30 minút i. m. podanie a. (1: 1000, 0, 01 -0, 4 mg/kg ) nie je spojené s významnou kardiotoxicitou, aj ak sa podá omylom Pozoruj pacienta po podaní adrenalínu (poslednej dávky) min. 4 hodiny!!! po prekonaní závažnej systémovej reakcie zvážiť predpis autoinjektora – nosiť pri sebe

- ak pretrváva bronchospazmus → aminofylín 6 mg/kg (Syntophyllin inj. ) - pacient má byť po prekonaní akútnej anafylaktickej príhody vyšetrený alergológom! - prevencia: pred RTG vyšetrením kontrastnou látkou antihistaminikum a glukokortikoid podľa kategórie rizikovosti

Pozor! • Anafylaxiu môže podanie adrenalínu dokonca zhoršiť, ak pacient užíva súčasne: • -blokátor (hypertonik, ICHS, aj očné kvapky) = neoponovaná stimulácia -receptorov + reflexný vagotonický efekt = bradykardia, hypotenzia, konstrikcia koronárnych artérií, bronchokonstrikcia (!!!) • Antidepresíva (TCA, IMAO) – riziko arytmie – podať polovičnú dávku kokaín, hypertyreóza – senzitizujú myokard voči účinkom katecholamínov

Parasympatikus

Cholínergný prenos 1. Syntéza v terminálnej časti neurónu acetyl-cholíntransferáza Ac. Co. A + cholín ACh 2. Skladovanie vo vezikulách a uvoľnenie ACh z vezikúl propagácia AP pomocou napäťovo-závislých Na+ kanálov → aktivácia napäťov -závislých Ca 2+ kanálov → fúzia vezikúl s membránou → uvoľnenie Ach do synapsy 3. Odstránenie ACh zo synapsy degradácia ACh pomocou acetylcholínesterázy (reuptake, difúzia do okolia), cholínové zvyšky sú vychytávané spätne do neurónu - degradácia ACh v cirkulácii - butyrylcholínesteráza

Cholínergný prenos CNS bazálne gangliá interneuróny v striáte septo-hipokampové dráhy postganglionový neurón parasympatiku gangliá VNS sympatikus parasympatikus nervovosvalová platnička

Cholínergný prenos typ receptora druhé posly lokalizácia M 1 Gq , IP 3 + DAG, Ca 2+ M 2 Gi, c. AMP M 3 Gq , IP 3 + DAG, Ca 2+ M 4 Gi, c. AMP M 5 Gq , IP 3 + DAG, Ca 2+ NN Na+-kanál vegetatívne gangliá, CNS, dreň nadobličiek NM Na+-kanál nervovo-svalová platnička žalúdok – sekrécia, gangliá srdce hladké svaly, žľazy, oko, endotel

Cholínergný prenos muskarínové receptory nikotínové receptory

Parasympatikus

Parasympatikus orgán Účinok oko m. sphincter pupillae kontrakcia – mióza m. ciliaris kontrakcia – akomodácia do blízka srdce S-A uzol frekvencia predsiene kontraktilita A-V uzol znížená rýchlosť vedenia komory kontraktilita cievy dilatácia (EDRF) – NO dýchacie cesty svaly bronchov žľazy bronchokonstrikcia stimulácia sekrécie GIT motilita motility sfinktery uvoľnenie sekrécia žliaz sekrécia močový mechúr detrusor kontrakcia sfinkter uvoľnenie žľazy slinné, slzné, nazofaryngeálne sekrécia potné

Parasympatomimetiká stimulácia muskarínových receptorov priamo väzbou na receptory M 1, M 2, M 3 nepriamo inhibíciou acetylcholínesterázy využitie - xerostómia - Sjögrenov syndróm - pooperačná atónia močového mechúra, GIT - glaukóm

Priame parasympatomimetiká Pilocarpus jaborandi Amanita muscaria

Porovnanie štruktúry: acetylcholín vs. metacholín

Priame parasympatomimetiká • analógy acetylcholínu, stabilnejšie voči acetylcholínesteráze ako acetylcholín • aktivujú neselektívne všetky podtypy muskarínových receptorov lokálne podanie betanechol, karbachol, pilokarpín, metacholín - glaukóm - podpora salivácie, potlačenie mydriázy - bronchoprovokačný test (diagnostika astmy, poškodenia bronchov)

Nepriame parasympatomimetiká Physostigma venenosum Areca catechu

Nepriame parasympatomimetiká - inhibítory acetylcholinesterázy (ACh. E) – blokáda degradácie ACh v synapse účinok na M, ale aj N receptory - „falošné substráty“ ACh. E 1. karbamáty - REVERZIBILNÉ inhibítory ACh. E - väzba karbamylového zvyšku na aktívne miesto ACh. E trvá niekoľko hodín až dní 2. organofosfáty - IREVERZIBILNÉ inhibítory ACh. E - väzba fosfátu na aktívne miesto je kovalentná – ireverzibilná

N-S platnička: fyziologická vs. patologická

Nepriame parasympatomimetiká KARBAMÁTY fyzostigmín (eserín; ker Physostigma venenosum) - terciárny amín - preniká cez hematoencefalickú bariéru → podráždenie CNS - historicky v západnej Afrike: plody Phys. ven. sa zneužívali ako „bôby božieho súdu“ neostigmín, pyridostigmín - kvartérny dusík → nepreniká cez H-E bariéru využitie - pooperačná atónia GIT, močového mechúra - myasthenia gravis (N-receptory na N-S platničke)

Nepriame parasympatomimetiká REPARAČNÝ FARMAKOLOGICKÝ TEST - diferenciálna diagnostika myasthenia gravis → test je pozitívny, ak sa po i. v. aplikácii neostigmínu (Syntostigmín) zvýši sila stisku, zlepší ptóza, zvýši tonus mimických svalov

Nepriame parasympatomimetiká ORGANOFOSFÁTY ireverzibilná kovalentná väzba na ACh-esterázu, kumulácia ACh - insekticídy (postreky), chemické zbrane (Sarin, Tabun) - ↑ resorpcia sliznice + koža - ↑ lipofília = ↑ prienik do CNS

Nepriame parasympatomimetiká intoxikácia organofosfátmi = cholínergný syndróm slzenie, slinenie, potenie, hnačka, uvoľnenie sfinkterov, bradykardia, mióza, chrapot, cyanóza, kŕče kostrových svalov, paralýza dýchania v dôsledku depolarizačnej blokády terapia: 1. opláchnutie postihnutého vodou (rukavice!!!), 2. zaistenie vitálnych funkcií – mechanická ventilácia 3. atropín + obidoxim (reaktivátor ACh-esterázy) i. v. ako antidotum čo najskôr, časom dochádza k „starnutiu väzby“ a k jej spevňovaniu

Nepriame parasympatomimetiká v terapii Alzheimerovej demencie • deficit ACh v bazálnych (magnocelulárnych) jadrách predného mozgu • ↑ dostupnosť ACh – reverzibilné inhibítory ACh-esterázy selektívne v CNS (kognitíva); centrálne inhibítory ACh. E • donepezil, rivastigmín, galantamín • iba spomalenie progresie ochorenia • ↓↓ efektivita v pokročilom štádiu

Parasympatolytiká blokáda muskarínových receptorov • 3°amíny atropín, homatropín prienik aj do CNS (NÚ) • 4°amíny oxybutinín, ipratrópium, butylskopolamín účinok len na periférii účinky: • útlm sekrécie v bronchoch • útlm sekrécie žalúdočnej kyseliny • bronchodilatácia • spazmolýza • mydriáza • zrýchlenie frekvencie srdca

Parasympatolytiká Atropa belladonna Datura stramonium

Parasympatolytiká • 3°amíny: atropín - alkaloid z ľuľkovca zlomocného (Atropa belladonna), listov durmana, blenu; v týchto rastlinách sa vyskytuje aj chemicky veľmi blízky skopolamín • blokáda slinných a potných žliaz • mydriáza, vnútroočný tlak • zvýšenie frekvencie srdca – o 30 -40/min • GIT – antiemetický, spazmolytický – dysfágia, peristaltika Lobelia inflata

Využitie: • premedikácia pred celkovou anestéziou pre tlmenie vegetatívnych prejavov (podráždenie n. vagus, bronchiálna sekrécia) • obsolentné antiarytmikum – bradyarytmie • mydriatikum – nevhodný pre ↑ vnútroočného tlaku * • antidotum pri otrave organofosfátmi alebo inými inhibítormi ACh. E NÚ: tachykardia, arytmie, retencia moču, obstipácia, fotofóbia, inhibícia potenia hypertermia * dnes preferencia tropikamid (kratšie pôsobenie, 4 -8 hod), v minulosti homatropín

Anticholínergné nežiaduce účinky liekov • Atropínové = anticholínergné = antimuskarínové = parasympatolytické • suchosť slizníc, poruchy akomodácie, retencia moču, stolice, tachykardia, kardiotoxicita, . . . • má ich celý rad liekov • typické sú napr. pre psychofarmaká – antipsychotiká, antidepresíva, . .

Parasympatolytiká otrava atropínom • silný útlm sekrécie bronchiálnych žliaz, slinných žliaz, hyperventilácia, tachykardia, suchá, červená koža, horúčka, porucha akomodácie, mydriáza, svalové kŕče • CNS: nepokoj, halucinácie, strata vedomia liečba • symptomatická – ochladzovanie, hydratácia pacienta, psychotické prejavy sa tlmia podaním diazepamu • v ťažkých prípadoch podanie inhibítora ACh. E

Porovnanie štruktúry: atropín vs. skopolamín

Parasympatolytiká • 4°amíny butylskopolamín spazmolytikum hl. svalov GIT a urogenit. traktu ind: kolikovité bolesti, dysmenorea oxybutynín, tolterodín, solifenacín, darifenacín spazmolytikum hl. svalov močového mechúra ind. : inkontinencia, hyperreflexia detruzoru, enuresis nocturna soli- a dari-fenacín vykazujú nižší výskyt NÚ (najmä suchosti v ústach) zrejme vďaka vyššej selektivite k M-receptorom močového mechúra → lepšia znášanlivosť liečby ipratrópium, tiotrópium selektívny bronchodilatačný účinok ind. : astma, CHOCHP - inhalačná aplikácia