FARMAKOLGIA BOLESTI BOLES DEFINCIA Neprjemn senzorick a emocionlna

FARMAKOLÓGIA BOLESTI

BOLESŤ – DEFINÍCIA Nepríjemná senzorická a emocionálna skúsenosť spojená s akútnym alebo hroziacim poškodením tkanív . . definícia WHO Psychický doprovod obranného reflexu (staršia definícia) Choroba, nielen symptóm !!!

Typy bolesti 1 • Akútna bolesť • Chronická bolesť – spĺňa ochrannú funkciu pre organizmus – je zväčša lokalizovaná, časovo ohraničená – sprevádzaná vegetatívnou symptomatológiou a minimálnymi psychickými zmenami – jasne definovaný začiatok a koniec – dobre reaguje na analgetiká – nemá ochrannú funkciu – trvá 3 -6 mesiacov – často spojená so závažnými psychickými zmenami – nemá definovaný začiatok

Typy bolesti 2 • SOMATICKÁ: často dobre lokalizovaná vrámci špecifických kožných, podkožných alebo muskuloskeletálnych tkanív • VISCERÁLNA: často slabo lokalizovaná a môže vyžarovať do somatických štruktúr (infarkt myokardu), pochádza z thorakálnych alebo abdominálnych častí • NEUROPATICKÁ: poškodenie nervov (kompresia, zápal, diabetes), napr. neuralgia trigeminu, postherpetická neuralgia, fibromyalgia (antidepresíva, antikonvulzíva)

ANALGETIKÁ - ROZDELENIE • • Neopioidné analgetiká • Analgetiká/antipyretiká • Nesteroidové antiflogistiká (NSA) • Opioidné analgetiká • Prirodzené (morfín, dihydrokodeín) • Syntetické (fentanyl, buprenorfín) • Iné • Koanalgetiká (antidepresíva, anxiolytiká, myorelaxanciá, antikonvulzíva, neuroleptiká, glukokortikoidy, anestetiká celkové a lokálne, 2 -sympatikomimetiká, H 1 -antihistaminiká)

Bolesť perzitujúca, narastajúca, silná silný ópioid + neópioid + adjuvans Bolesť perzistujúca, silnejúca ópioid pre miernu ať stredne silnú bolesť + neópioid + adjuvans Bolesť (mierna) neópioid + adjuvans MORFÍN, FENTANYL HYDROMO PETIDÍN KODEIN, TRAMADOL PARACETAMOL

Step down a step up prístupy • Akútna bolesť -tzv. "step down" • spočiatku razantnejšia analgetická terapia, následne postupne znižujeme dávku, slabšia medikácia • Chronická bolesť – "step up " • – začíname slabšou medikáciou, napríklad paracetamol, NSA, postupujeme k silnejším dávkám a kombináciám

Neopioidné analgetiká • Analgetiká/antipyretiká (nepoužívajú sa na tlmenie zápalu – nie antiflogistiká) – Anilínové deriváty (paracetamol) – Deriváty pyrazolónu (metamizol) • Nesteroidové antiflogistiká (NSA / NSAIDs) (tlmenie zápalu pri reumatoidnej artritíde) – Neselektívne inhibítory COX-1, COX-2 (ibuprofén, diklofenak, aspirín) – Preferenčné inhibítory COX-2 (nimesulid, meloxikam) – Selektívne inhibítory COX-2 = koxiby (celekoxib, etoricoxib)

Paracetamol (acetaminophen) Anilínový derivát, metabolit fenacetínu • Mechanizmus - slabá inhibícia cyklooxygenázy centrálne ( COX-3 ? ? ) • Používaný v pediatrii, tehotenstve • Analgetický a antipyretický účinok – Dobre sa resorbuje v GIT – Malá časť sa viaže na plazmatické bielkoviny (10%) – Vylučuje sa močom vo forme glukuronidov a sulfátov • Vyššie dávky, (5 -10 g/deň ), deficit glutatiónu hepatálne poškodenie – FATÁLNE ZLYHANIE PEČENIE • Antidotum: N-acetylcysteín (mukolytikum – terapia produktívneho kašľa)

Naviazanie na SH skupiny 23 (!) proteínov, zánik mitochondrií buniek

Metamizol (dipyrón, noramidopyrín) • Derivát pyrazolónu • Mechanizmus - komplexný, inhibícia cyklooxygenázy - centrálne ( COX-3) • Analgetický a antipyretický + spazmolytický účinok • Závažný nežiaduci účinok - útlm kostnej drene vo forme AGRANULOCYTÓZY (cca. 1 / 1 000) – Dobre sa vstrebáva pri perorálnom aj rektálnom podaní – Viac ako 50 % sa viaže na plazmatické bielkoviny – Vylučovanie väčšej časti liečiva prebieha močom vo forme metabolitov.

Nesteroidové antiflogistiká Delenie na základe selektivity voči COX-1 a COX-2: Selektívne inhibítory COX-1: kyselina acetylsalicylová- v dávke 30 - 300 mg/deň = antiagregans Neselektívne inhibítory COX kys. acetylsalicylová- v dávke 500 a viac mg/deň, - 1 a COX-2: ibuprofen, diklofenak, ketoprofen, tiaprofen, indometacín a mnohé ďalšie Preferenčné inhibítory COX-2: nimesulid, meloxikam a ďalšie Selektívne inhibítory COX-2: celekoxib, rofekoxib, etorikoxib, valdekoxib a ďalšie

Kyselina acetylsalicylová • V dávke 30 - 300 mg/deň (sekundárna prevencia KVS ochorení; antiagregans) • V dávke 500 mg (bolesť, horúčka) • Vysoké dávky (antiflogistický = protizápalový účinok; vysoké riziko gastrotoxicity) • Nie u detí: Reyov syndróm

Kyselina acetylsalicylová • Silná, ireverzibilná inhibícia cyklooxygenázy – periférna – ANALGÉZIA, – centrálne – horúčka – stropový efekt – 650 - 1300 mg • • Nežiaduce účinky: A – alergia S – sklon ku krvácaniu P – peptický vred I – T“I“nnitus, hučanie v ušiach (predávkovanie) R – Reyov syndróm I – idiosynkratické reakcie N – nefropatia

Kyselina acetylsalicylová REYOV SYNDRÓM • Deti do 12 -15 rokov, frekvencia 1/100 000 detí • Etiológia – nejasná – INTERAKCIA = viróza, kašeľ, teplota + aspirín • Príčina – porucha na úrovni mitochondrií • Klinika – Encefalopatia, Hepatolentikulárna degenerácia

COX-2 inhibícia • prednostné COX-2 inhibítory – nabumetón, nimesulid (Aulin) • selektívne COX-2 inhibítory – celecoxib (Celebrex), rofecoxib (Vioxx); – Najvyšší stupeň selektivity – etoricoxib, lumiracoxib a rofecoxib • predpokladal sa výsostný vplyv na zápalovú zložku predpoklad bolesti • problém - vyšší výskyt kardiovaskulárnych komplikácií v dôsledku ovplyvnenia fyziologickej COX-2

Účinky NSA 1. Analgetický účinok 2. Antipyretický účinok (ale na „liečbu“ infektov HDC radšej paracetamol) 3. Antiflogistický účinok (vyššie dávky) 4. Antiagregačný účinok (nie každé NSA, hlavne ASA kvôli ireverzibilnej blokáde COX-1 - pozor na kombináciu s inými NSA- hl. ibuprofen) 5. Iné účinky- napr. zníženie incidencie niektorých nádorov (napr. kolorektálny Ca), urikozurický

Nežiaduce účinky NSA Ø GIT- erózie až vredy na žalúdkovej sliznici (aj inde v oblasti GITu), nauzea, vracanie, meteorizmus, hnačka, zápcha. . . Ø obličky- zníženie glomerulárnej filtrácie, retencia Na a tekutín, edémy, hyperkaliémia, zlyhanie obličiek, intersticiálna nefritída. . . Ø KVS- trombotické príhody, zvýšenie TK, zlyhanie srdca. . . Ø CNS- cefalea, únava, poruchy spánku, závraty, epileptické záchvaty. . . Ø iné- hepatotoxicita, závažné krvácanie, provokácia astmatického záchvatu, Reyov syndróm, predĺženie pôrodu, urtika, zníženie počtu bielych krviniek. . .

Gastrointestinálne NÚ (inhibícia COX-1) • najzávažnejšia GIT komplikácia liečby NSA – ↓ produkcia prostaglandínov v oblasti sliznice žalúdka → peptický vred (najčastejšie v oblasti žalúdka a duodena; poškodenie sliznice môže postihnúť aj iné úseky GIT) • až u cca. 25 % chronických užívateľov NSA môžu zapríčiniť vznik erózií až vredov, u 2 -4 % vznikne perforácia alebo krvácanie (často bez predchádzajúcich príznakov)

Obličkové NÚ • suprimovanie tvorby prostanoidov → negatívny vplyv na perfúziu obličiek, glomerulárnu filtráciu, vylučovanie sodíka a vody a na vylučovanie renínu → obehové preťaženie, edémy, hypertenzia ; hyperkalémia ; vo ťažkých prípadoch príznaky akútneho zlyhania obličiek • vážna komplikácia – imunologicky podmienená intersticiálna nefritída • incidencia NÚ postihujúcich obličky cca. 18%, vážne prípady s jednoznačnou symptomatológiou cca. 1%

Kardiovaskulárne NÚ (inhibícia COX-2) Ø zvýšenie artériového TK- najvýraznejšie sa prejavuje u hypertonikov liečených antihypertenzívami (hlavne ACEI, ARB, beta blokátory), sú veľké rozdiely medzi jednotlivými liečivami Ø vznik/zhoršenie srdcového zlyhania- riziko je najvyššie v prvých týždňoch užívania, hlavne u pacientov s preexistujúcim CHZS, podľa niektorých odhadov až 19% kongestívnych zlyhaní srdca môže mať súvis s terapiou NSA Ø trombotické príhody- akútny infarkt myokardu, náhla cievna mozgová príhoda, tromboembolická choroba (najvyššie riziko u pac. s pre-existujúcim kardiovaskulárnym ochorením)

Opioidné analgetiká agonizmus opioidných receptorov (G proteín) podtypy - GABA, ACH, - NA, excitačná neurotranmisia tlmia silné bolesti (somatické, viscerálne) tupá bolesť - algognostická (percepcia a lokalizácia) zložka utrpenie - algotymická (psychická, emocionálna) zložka nemajú stropový efekt bezpečnosť pre parenchým. orgány, hemopoéza

! Nová nomenklatúra receptorov: OP 1 = , OP 2 = , OP 3 = !

OP 1 = , OP 2 = , OP 3 = !

Opioidné analgetiká • Tlmivé účinky Analgézia Depresia dýchania Antitusický efekt Útlm sekrécie a motility GIT – obstipácia – Sedácia – – • Stimulačné účinky – Vracanie – Mióza – Zvyšujú tonus hladkých svalov – Indukujú uvoľnenie histamínu – Eufória

Opioidné analgetiká Silné agonisty: morfín (trauma, infarkt myokardu, nádory), heroín (diamorfín), fentanyl, petidín, metadon, oxykodón Slabé agonisty: tramadol (´atypický opioid´), kodeín (antitusikum), hydrokodón Parciálne agonisty (dualisty) alebo agonisty/antagonisty: buprenorfín, butorfanol, pentazocín Antagonisty: naloxón, naltrexón (antidóta)

Nežiaduce účinky opioidov Neuropsychiatrické • Sedácia, zastreté vedomie, eufória, poruchy spánku Kardiopulmonálne • Depresia dýchacieho centra (najobávanejší nežiaduci účinok), bronchokonstrikcia, ortostatická hypotenzia, bradykardia Gastrointestinálne • Nauzea, vracanie, zápcha, gastrointestinálne alebo žlčníkove kŕče Močové • Retencia moču Endokrinné • Zníženie produkcie pohlavných hormónov, kortizolu, poruchy menštruačného cyklu Alergické či imunologické • Pruritus, immunosupresia

PSYCHICKÁ ZÁVISLOSŤ • Opioidy nevyvolávajú výraznú psychickú závislosť • Riziko vzniku psychickej závislosti u pacientov bez anamnézy abúzu (alkohol, psychofarmaká, iné je nízke (!!!!)

FYZICKÁ ZÁVISLOSŤ • U väčšiny pacientov po pravidelnom podaní po dobu jeden mesiac a viac, vzniká tolerancia a fyzická závislosť, ale nie toxikománia, a to bez ohľadu na veľkosť podavanej látky

ABSTINENČNÝ SYNDRÓM Komplexné klinické prejavy: • • • Kašeľ, Salivácia Neuralgia, tras, kŕče Vracanie, hnačky, kolika Mydriáza, slzenie Psychické – nekľud, podráždenosť, dysfória, úzkosť • Terapia závislosti: metadón, buprenorfín, naltrexón, klonidín

Silné opioidy Nemajú stropový efekt STROPOVÝ EFEKT: pri zvyšovaní dávky liečiva sa jeho účinok proporcionálne zvyšuje; ale po určitej dávke, zvýšenie nevykazuje žiadny ďalší účinok

Silné opioidy • Morfín – zlatý štandard liečby opioidmi • Fentanyl – ťažká, chronická bolesť • Petidín (meperidín) !!!! – najvyšší výskyt nauzey a vracania – krátky polčas, neurotoxické metabolity, riziko kumulácie (starší, renálna insuficiencia) – psychická závislosť – stropový efekt

Morfín • Prirodzený alkaloid, prototypová látka Rýchla resorpcia po p. o. podaní, biologická dostupnosť cca 30%, výrazný fenomén first pass • Výrazný efekt analgetický, antitusický • až zástava peristaltiky, riasinkového epitelu • Dysfória prvé podanie, opakované – eufória, návyk • Liekové formy – IR, SR, • Nežiaduce nežiaduce účinky – často nauzea, vracanie, zápcha, biliárne a uretrálne spazmy • Depresia dýchacieho centra - najčastejšia príčina smrti pri intoxikáciách (triáda: kóma, pokles dychovej frekvencie, mióza (špendlíkovité zreničky))

Fentanyl • Syntetický fenylpiperidínový derivát • Výrazný agonista (OP 3) receptorov • 80 -100 krát účinnejší ako morfín – analgézia aj depresia dychového centra !!! • Minimálny emetický efekt • Vyššie dávky – svalová rigidita (stuhnutosť hrudníka) • LIEKOVÉ FORMY (transdermálne systémy – náplaste DUROGESIC) • druhý najpoužívanejší opioid • deriváty sufentanil a alfentanil sa používajú v anesteziológii

Antagonisty naloxon, naltrexon • Antidotum opioidov • Potlačenie respiračnej depresie opioidmi • Antiobstipačný efekt bez ovplyvnenia analgézie (metylnaltrexon i. v. , oxykodon + naloxon)

Tramadol • Netypický opioid – agonizmus opioidných receptorov + zásah do metabolizmu serotonínu, noradrenalínu a acetylcholínu • vysoká biologická dostupnosť • dobrá tolerancia • minimálne riziko závislosti • najčastejšie NÚ – potenie, nauzea a sucho v ústach • tlmenie stredne silnej až silnej bolesti u dospelých aj u detí

CHRONICKÁ BOLESŤ Pravidelné podávanie bdávok s postupnou titráciou – odstránenie bolesti bez pocitu ospalosti Odoznenie bolesti - postupne vysadzovanie (3 -5 dní)

Scenár 1 • 29 ročná pacientka trpí niekoľko mesiacov bolesťami hlavy, ktorým predchádza únava, dlhodobejšie ponocovanie kvôli práci. Bolesti sa opakujú v týždenných intervaloch, vždy sú jednostranné, pulzujúce a sprevádzané nauzeou, fotofóbiou a niekedy aj vracaním. Úľavu prináša kľud na lôžku v zatemnenej miestnosti , nie vždy ustupuje po analgetikách (Ataralgin, Algifen). • Z rodinnej anamnézy: matky trpievala bolesťami hlavy • Anamnéza osobná bez pozoruhodností, lieková: Cilest • • Aké látky by ste vybrali pre pacientku v akútnej situácii? Akú aplikačnú cestu by ste zvolili? Aké iné opatrenia by ste pacientke odporučili? Existujú liečivá, ktoré by mohli frekvenciu záchvatov znížiť?

Myorelaxanciá

Cholínergný prenos 1. Syntéza v terminálnej časti neurónu acetyl-cholíntransferáza Ac. Co. A + cholín Ach 2. Skladovanie vo vezikulách a uvoľnenie Ach z vezikúl propagácia AP pomocou voltage-dependent Na+ kanálov aktivácia voltage-dependent Ca 2+ kanálov fúzia vezikúl s membránou uvoľnenie Ach do synapsy 3. Odstránenie Ach zo synapsy degradácia Ach pomocou acetylcholínesterázy (reuptake, difúzia do okolia), cholínové zvyšky sú vychytávané spätne do neurónu - degradácia Ach v cirkulácii - butyrylcholínesteráza

Cholínergný prenos CNS bazálne gangliá interneuróny v striáte septo-hipokampové dráh postganglionový neurón parasympatiku gangliá VNS sympatikus parasympatikus nervovosvalová platnička

Myorelaxanciá 1. Periférne - pôsobia na NS platničke a. nedepolarizujúce b. depolarizujúce c. iné 2. Centrálne

Periférne nedepolarizujúce myorelaxanciá kurare, d-tubokurarín (neabsorbujú sa z čreva – kvartérne amíny – ionizované pri všetkých hodnotách p. H)

Periférne nedepolarizujúce myorelaxanciá

Periférne nedepolarizujúce myorelaxanciá kompetitívna blokáda nikotínového (N) receptora na nervovosvalovej platničke = anatgonizmus účinkov acetylcholínu • dochádza k svalovej relaxácii najprv mimické, žuvacie, okohybné svaly, potom hlava, krk, končatiny, brucho, nakoniec bránica a medzirebrové svaly pri zachovaní vedomia • trvanie účinku 30 – 60 minút (pankurónium 60 – 120 minút) • vždy musí byť zabezepčené riadené dýchanie !!! (OT intubácia) • predávkovanie, ukončenie relaxácie pomocou i. Ach. E – neostigmín, pyridostigmín

Sugammadex Veľmi rýchlo dokáže zvrátiť účinok steroidných myorelaxancií S rokuróniom a vekuróniom vytvára neaktívny komplex, ktorý sa vyľučuje močom Rýchlejšie pôsobí ako neostigmín Zdá sa byť bezpečný a dobre tolerovaný

Periférne nedepolarizujúce myorelaxanciá Aminosteroidová štruktúra: rokurónium, vekurónium, pankurónium Benzylizochinolínová štruktúra: atrakúrium, cisatrakúrium využitie súčasť anestézie pre vyvolanie reverzibilnej svalovej relaxácie počas chirurgických výkonov adaptácia pacienta na umelú ventiláciu NÚ alergicky nepodmienené uvoľnenie histamínu (hypotenzia, bronchospazmus, reflexná tachykardia) Interakcie zosilnenie myorelaxácie po inhalačných anestetikách, aminoglykozidoch, tetracyklínoch, makrolidoch

Periférne nedepolarizujúce myorelaxanciá - ELIMINÁCIA • Väčšina sa vylučuje obličkami a žlčou • Atrakúrium je hydrolyzované plazmatickými esterázami • Cisatrakúrium sa spontánne rozkladá Hoffmanovou degradáciou (používa sa pri poškodení pečene a obličiek)

Periférne depolarizujúce myorelaxanciá po repolarizácii je možné otvorenie Na+ kanálov membránový potenciál sukcinylcholín (suxametónium) pôsobí ako agonista na N receptoroch nervovosvalovej platničky je odbúravaný Ach. E, ale pomalšie ako Ach dlhšie zostáva v synaptickej štrbine vyvoláva dlhodobú depolarizáciu nervovosvalovej platničky na začiatku účinku sa vyskytujú fascikulácie, kŕče pri trvalej depolarizácii otvorenie Na+ kanálov nie je možné

SUKCINYLCHOLÍN účinok KRÁTKY nastupuje do 1 minúty, trvá 5 -10 minút využitie tracheálna intubácia tzv „blesková intubácia“ nekrvavá repozícia zlomenín a luxácií laryngospazmus NÚ fascikulácie, kŕče, hyperkalémia – hypotenzia, bradykardia až riziko zástavy srdca, ↑ vnútroočný tlak NEMÁ ANTIDÓTUM, pri predávkovaní – riadené dýchanie

SUKCINYLCHOLÍN Genetický polymorfizmus – atypická cholínesteráza (predĺžený účinok) Môže spôsobiť hyperkalémiu – popáleniny tretieho stupňa, paralýza pri poškodení miechy, častejšie u detí Malígna hypertermia - zriedkavo

kurareformné myorelaxans sukcinylcholín

Iné myorelaxanciá - botulotoxín inhibícia uvoľňovania acetylcholínu z nervového zakončenia na nervovosvalovej platničke – blok periférnej transmisie BT štiepi proteín (SNAP 25) kľúčový pre exocytózu acetylcholínu

BOTULOTOXÍN • aplikácia do hyperfunkčných svalov – zníženie patologicky zvýšenej aktivity • bolestivé stavy – na podklade svalovej hyperfunkcie – fibromyalgia • nervové zakončenia autonómneho systému - vybrané stavy s hyperfunkciou – príušná, podčeľustná žľaza (hypersalivácia), hlboko intradermálne (hyperhidróza, bolestivá aplikácia), • Nežiaduce účinky/riziká – oslabenie svalov vzdialených od miesta podania (dysfágia po aplikácii do svalov krku),

Iné periférne myorelaxanciá - botulotoxín v kozmetike vyhladenie vrások účinok 3 – 6 mesiacov M corrugator supercilii M frontalis M procerus M orbicularis oculi (crow´s feet) M nasalis (bunny lines)

Iné periférne myorelaxanciá - dantrolen • inhibuje uvoľnenie Ca 2+ zo sarkoplazmatického retikula - oslabenie svalovej kontrakcie, ↓ tvorby tepla využitie • malígna hypertermia - zriedkavá závažná komplik. Pri celk. anestézie, suxametóniu (defekt pseudocholínesterázy), lokálnych anestetikách, • malígny neuroleptický syndróm pomocná liečba • spasticita svalov pri sclerosis multiplex, paraplegii dantrolen

CENTRÁLNE MYORELAXANCIÁ

CENTRÁLNE MYORELAXANCIÁ • Pôvodno odvodené od anxiolytík • Štruktúrne rôznorodé • Úroveň mono- a polysynaptických reflexov miechy, CNS, • Perorálne - treba vyššie dávky • Parenterálne (thiokolchikosid, tolperison, guaifenesin).

CENTRÁLNE MYORELAXANCIÁ • znižujú tonus svalu, nie svalovú silu • nemajú špecifický efekt na hypertonický sval – uvoľňuje sa ako posledný – riziko nestability chrbtice – strata fixačnej funkcie svalov končatín, trupu (udržanie postoja) NÚL: dávkovo závislé = útlm, únava, ospalosť, závrat – pozor u starších pac. !!! interakcie: alkohol, benzodiazepíny = ↑↑ útlmových NÚL

INDIKÁCIE ležiaci pacient - spastické stavy v NEUROLÓGII (mozgová obrna, sclerosis multiplex, apoplexia) - lézie CNS • Svalové spazmy, kontraktúry pri chorobách muskuloskeletálneho systému (v reumatologii, traumatologii, ortopédii) • vertebrogénne bolesti chrbta? – nejčastějšia indikácia, diskutabilná správnosť (spevniť, rehabilitovať paravertebnrálne svaly!!!!, 2 až 3 voľba) • Nočné kŕče v lýtkach – v minulosti chinín, dnes centrálne myorelaxancia.

CENTRÁLNE MYORELAXANCIÁ Mefenoxalón (Dorsiflex) Tizanidín (Sirdalud) Guaifenezín (Guajacuran) aj anxiolyticky a expektoračne, nižší tlmivý vplyv Tolperizón (Mydocalm) najmenší tlmivý vplyv, nevzniká závislosť Baclofen pôsobí cez GABA neurotransmisiu, pri náhlom vysadení riziko vzniku kŕčov ako rebound fenomén, liečba spasticity pri sclerosis multiplex Benzodiazepíny, riziko tolerancie a závislosti