Dr Flix M Escao Polanco Endocrinlogo Coordinador Unidad

Dr. Félix M. Escaño Polanco Endocrinólogo Coordinador Unidad Diabetes Hosp. General Plaza de la Salud Dctor. Ejecutivo Centro Endocrinología y Especialidades Presidente ALAD

Hígado Cerebro Glucemia + - Glucagon Insulina Utilización de glucosa independiente de insulina Secretagogos no glúcidos Insulina Islotes + Utilización de glucosa dependiente de insulina Tej. adiposo y músculo

Perfiles de insulina y glucosa en personas no diabéticas Insulina (µU/ml) 75 Almuerzo Cena 50 25 0 Glucosa (mg/dl) Desayuno Insulinemia basal 100 Glucemia basal 0

Secreción de insulina en respuesta a la glucosa. Secreción de insulina (µU/ml) 120 proinsulina S 90 S S S 60 S S insulina péptido C S 30 S S S 0 -30 0 30 60 Tiempo (min. ) 90 120 Proinsulina < insulina

CONTROL DE LA HOMEOSTASIS GLUCÉMICA GENÉTICA AMBIENTE Célula ß fuerte o débil E INSULINA • MODYs • TCF 7 L 2 • KCNJII Normoglucemia Gagliardino, 2000 Feto /adultos • Malnutrición • Sedentarismo • Estrés • IR • Inflamación • Glucolipotoxicidad • EO/ROS • AGEs R TGA Diabetes Mellitus NID IRCM IRS

Diabetes Tipo 2 Patogenesis: Historica Tres actores: Reducida/alterada secreción de insulina Lilly lecture 1987. The triumvirate: beta-cell, muscle, liver. A collusion responsible for NIDDM Hiperglucemia Producción endógena inapropiada glucosa Alteración en la utilización de glucosa mediada por insulina muscular Adaptado de Del Prato S. Experts’ Forum 2001, Sardinia

Diabetes Tipo 2 Patogenesis: Historica Tres actores: Diabetes Normal glucose tolerance Insulin Secretion Reducida/alterada secreción de insulina 1 0 5 1 st Phase 0 5 1 0 1 5 Lilly lecture 1987. The triumvirate: beta-cell, muscle, liver. A collusion responsible for NIDDM 2 nd Phase 2 0 2 5 i. v. Glucose 3 0 3 5 4 4 5 5 0 5 Time (minutes) 6 0 6 5 7 0 7 5 8 0 8 5 9 0 9 5 1 0 0 Hiperglucemia Producción endógena 1 st Phase inapropiada glucosa -10 -5 0 5 10 i. v. Glucose 15 20 2 nd Phase 25 30 35 40 45 50 55 Time (minutes) 60 Alteración en la utilización de glucosa mediada por insulina 65 70 75 805 muscular 80 85 90 95 100 Decreased Glucose Uptake Adapted from Weyer C, et al. J Diabetes Care. 1984; 7: 491 -502. Adapted from Weyer C, et al. J Clin Invest. 1999; 104: 784 -789; Ward WK, et al. Diabetes

METABOLISMO C. H. Glucosa - 6 - P Fructosa - 1 - 6 - P GA 3 P Déficit Insulina DHAP E. Meyerhoff Metilglioxal 3 - desoxiglucosona Lactato A G E R O S

TOXICIDAD DE LOS DICARBONILOS TRIADA TOXICA Metilglioxal 3 -Desoxiglucosona Glioxal 15. 000, veces más reactivos que la glucosa Inhiben la síntesis de DNA. Incrementan Cross linking de proteínas. Inducen fragmentación proteíca Forman AGE. MG, produce muerte celular por acción de la angipoietina 2 YAO N Cell 124: 1 -12: 2006

Déficit Insulina Glucosa NADH Glucosa - 6 -P Fructosa - 6 -P Gliceraldehido-3 P + NAD GAPDH NADH O 2 1, 3 -Difosfoglicerato NADP+ NADH Sorbitol Fructosa Polioles GFAT Glucosamina- UDPGic. NA Gin Glu 6 -P c Hexosamina s + NADH NAD a-Glicerol-P DAG PKC DHAP Metilglioxal Proteinquinasa C AGEs Glicación

Transporte de electrones m. H+ H+ ATP sintetasa UCP I III Q O 2 II IV Cyt c O 2 FADH 2 FAD NAD+ NADH O 2 H 2 O calor ATP ADP + P

Mitocondria Hexosamina A G E R O S Glicación PKC Polioles

H 2 O 2 § Vasoconstricción § Engrosamiento de MB OH § Aumento de la permeabilidad OONO § Aumento de las moléculas de adhesión HOCL Aumento Apoptosis Celular

Diabetes Tipo 2 Cuarto actor armonioso: Papel de la Célula grasa Insulino secreción Hiperglucemia en la PHG Incremento de Lipólisis AGL ¯ En Captación de Glucosa Adaptado de Del Prato S. Experts’ Forum 2001, Sardinia

Diabetes Tipo 2 Papel de los ácidos grasos libres de la hiperglucemia: : Nuevos conceptos T. Adiposo Lipolisis Plasma FFA Musculo FACo. A Higado Gluconeogenesis Glucose Utilization HGP Hiperglucemia FACo. A=FFA-derived long-chain acyl-Co. A esters. Boden G. Proc Assoc Am Physicians. 1999; 111: 241 -248.

HISTORIA NATURAL DE LA DIABETES TIPO 2 Glucosa (mg/d. L) Obesidad TGA Diabetes Glucemia posprandial 350 250 Glucemia de ayuno 150 50 -10 -5 0 5 10 15 20 25 30 Función relativa (%) Años de diabetes 250 200 150 100 50 0 Insulinorresistencia Insulinemia normal Falla de célula B -10 -5 0 5 10 15 20 25 30 Años de diabetes

HISTORIA NATURAL DE LA DIABETES TIPO 2 Glucosa (mg/d. L) Obesidad TGA Diabetes Glucemia posprandial 350 250 Glucemia de ayuno 150 50 -10 -5 0 5 10 15 20 25 30 Función relativa (%) Años de diabetes 250 200 150 100 50 0 Insulinorresistencia Insulinemia normal Falla de célula B -10 -5 0 5 10 15 20 25 30 Años de diabetes

HISTORIA NATURAL DE LA DIABETES TIPO 2 Glucosa (mg/d. L) Obesidad TGA Diabetes Glucemia posprandial 350 250 Glucemia de ayuno 150 50 -10 -5 0 5 10 15 20 25 30 Función relativa (%) Años de diabetes 250 200 150 100 50 0 Insulinorresistencia Insulinemia normal Falla de célula B -10 -5 0 5 10 15 20 25 30 Años de diabetes

HISTORIA NATURAL DE LA DIABETES TIPO 2 Glucosa (mg/d. L) Obesidad TGA Diabetes Glucemia posprandial 350 250 Glucemia de ayuno 150 50 -10 -5 0 5 10 15 20 25 30 Función relativa (%) Años de diabetes 250 200 150 100 50 0 Insulinorresistencia Insulinemia normal Falla de célula B -10 -5 0 5 10 15 20 25 30 Años de diabetes

Diabetes Tipo 2 Producción basal hepática de glucosa (HGP) en DM 2: De. Fronzo et al, Metabolism 38: 387 -395, 1989 En relación con glucosa de ayuno (FPG) 4. 0 2. 8 3. 5 2. 4 3. 0 2. 5 2. 0 1. 6 Control DM 2 100 200 Basal HGP (mg/kg • min) p<0. 001 1. 5 300 FPG (mg/dl) De. Fronzo et al, JCI 63: 939 -46, 1979; JCI 76: 149 -55, 1985

Diabetes Tipo 2 Glucemia en ayuno (FPG) y el volumen relativo de células Beta en obesos con : Normales - Pre diabetes (IFG) y con DM 2 Butler et al, Diabetes 52: 102 -110, 2003 FPG (mg/dl) 250 200 p<0. 01 150 100 50 ß-cell Volume (%) p<0. 001 Normal IFG DM 2 4 3 p<0. 01) 2 p<0. 001) 1 0 Normal IFG DM 2 Butler et al, Diabetes 52: 102 -110, 2003

Diabetes Tipo 2 La captación de glucosa mediada por insulina esta reducida en los DM 2 12 6 Controls 5 * * 4 8 ** ** ** 3 2 * ** 4 Diabetics ** ** 1 0 * * * CON DM 2 0 40 60 100 140 p<0. 01 p<0. 05 180 Leg Glucose Uptake (mg/kg leg wt per min) Total Body. Glucose Uptake (mg/kg • min) 7 0 Time (Minutes) De. Fronzo et al, JCI 63: 939 -46, 1979; JCI 76: 149 -55, 1985

Diabetes Tipo 2 Patogénesis de la Diabetes Mellitus Tipo 2 : Nuevos conceptos El Quinto actor: Incretinas Insulino secreción ¯ Del efecto Incretinas Incremento de Lipólisis ( AGL) Hiperglucemia en la PHG ¯ En Captación de Glucosa Adaptado de Del Prato S. Experts’ Forum 2001, Sardinia

SÍNTESIS Y SECRECIÓN DE GLP-1 y GIP Células L (ileon y colon) K-Cell (yeyuno Proglucagon Pro. GIP GLP-1 [7 -37] GIP [1 -42] GLP-1 [7 -36 NH 2]

INCRETINAS: SECRECIÓN, EFECTOS E INACTIVACIÓN (DPP-4) Comida Mixta Liberación GIP Intestinal Liberación GLP-1 Intestinal GIP (1 -42) Activo Disminuye vaciamiento gástrico, ingestión alimentos y secreción de glucagon t 1/2 = 1 to 2 min GLP-1 (7 -36) Activo DPP-4 Aumenta secreción insulina y proliferación células β Reduce apoptosis células β y secreción glucagon (GLP-1) Drucker DJ. Diabetes Care 26: 2929, 2003 i. DPP-4 GLP-1 (9 -36) GIP (3 -42) Inactivo (> 80% del pool)

Diabetes Tipo 2 Patogénesis de la Diabetes Mellitus Tipo 2 : Nuevos conceptos Sexto actor: Glucagón Insulino secreción En la secreción de Glucagon Células α en la PHG ¯Del efecto Incretinas Incremento de Lipólisis ( AGL) Hiperglucemia ¯ En Captación de Glucosa Adaptado de Del Prato S. Experts’ Forum 2001, Sardinia

SECRECIÓN POSTINGESTA DE INSULINA Y GLUCAGÓN EN PERSONAS SIN Y CON DMT 2 Glucemia (mg%) Insulina (µU/ml) Glucagón (pg/ml) 360 330 300 270 240 110 80 Alimento Diabetes tipo 2 (n = 12) Personas normales (n = 11) 120 90 60 30 0 Respuesta de la insulina tardía o disminuida Glucagón no suprimido 140 130 120 110 100 90 -60 0 60 120 180 240 Tiempo (min) Adaptado de Müller WA y cols. N Engl J Med 283: 109, 1970

Diabetes Tipo 2 Acción del glucagón: Glycogen Glucose • La glucosa baja en sangre promueve la liberación de glucagón por las células α del páncreas • El glucagón estimula degradación del glucógeno Aumenta la glucosa en sangre

Diabetes Tipo 2 Células α y Células β pancreáticas en sujetos normales Homeostasis de la glucosa requiere el funcionamiento integrado de las células β y α Célula- ~50% ~35% Producen insulina y amylina Produce glucagón Mecanismo de acción Secreción de insulina en respuesta a niveles elevados de glucosa en sangre Secreción de glucagon en respuesta de bajos niveles de glucosa en sangre Efectos metabólicos Permite la captación tisular periférica de glucosa y suprime la producción de Glucagón y la PHG Estimula la PHG entre comidas para satisfacer las necesidades de energía Masa endocrina Role Cabrera O, et al. PNAS. 2006; 103: 2334 -2339 Cleaver O, et al. In: Joslin’s Diabetes Mellitus. Lippincott Williams & Wilkins; 2005: 21 -39.

Diabetes Tipo 2 Patogénesis de la Diabetes Mellitus Tipo 2 : Nuevos conceptos Séptimo actor: Riñón reabsorción de glucosa Insulino secreción En la secreción de Glucagon Células α en la PHG ¯Del efecto Incretinas Incremento de Lipólisis ( AGL) Hiperglucemia En la reabsorción de Glucosa ¯ En Captación de Glucosa Adaptado de Del Prato S. Experts’ Forum 2001, Sardinia

Diabetes Tipo 2 Manejo renal de la glucosa Séptimo actor: (180 L/día) (900 mg/L) = 162 g/día Glucose SGLT 2 S 1 S 3 90% S G L T 1 10% J Intern Med. 2007; 261: 32 -43 Endocr Pract. 2008; 14: 782 -790 No glucosa

Diabetes Tipo 2 Actividad aumentada de las proteinas transportadoras de glucosa en Diabetes Tipo 2 SGLT 2 GLUT 2 AMG Uptake 8 P<0. 05 2000 6 1500 4 1000 CPM Normalized Glucose Transporter Levels P<0. 05 2 500 0 0 NGT T 2 DM AMG=methyl- -D-[U 14 C]-glucopyranoside; CPM=counts per minute. Rahmoune H, et al. Diabetes. 2005; 54: 3427 -3434. Rahmoune H, et al. Diabetes. 2005; 54: 3427 -3434.

Diabetes Tipo 2 Patogénesis de la Diabetes Mellitus Tipo 2 : Nuevos conceptos Octavo actor: Neurotransmisores Insulino secreción En la secreción de Glucagon Células α ¯Del efecto Incretinas Hiperglucemia en la PHG Disfunción de neuro trasmisores Incremento de Lipólisis ( AGL) En la reabsorción de Glucosa ¯ En Captación de Glucosa De. Fronzo 2008

Diabetes Tipo 2 Función hipotalámica alterada en respuesta a la ingestión de glucosa en humanos obesos Magnitude of Inhibitory Response (%) Lower Posterior Hypothalamus Time to Max Inhibitory Response (min) Octavo actor: Ominoso 8 P<0. 01 4 0 12 Obese Lean P<0. 01 8 4 0 Obese Lean Matsuda M, et al. Diabetes. 1999; 48: 1801 -1806. Matsuda M, et al. Diabetes. 1999; 48: 1801 -1806.

BAROSTATO Homeostasis del Peso “Set Point” Umbral de Desnutrición Reacción de Desnutrición Osmostato Termostato Núcleo Arcuato La biología humana nos prepara mucho mejor contra la carencia que contra la sobre-abundancia de comida

INFLAMACION Pérdida de neuronas, gliosis Resistencia a Leptina e Insulina Reajuste del Barostato NPY Ag. RP POMC Hipotálamo OBESO Núcleo Arcuato Resistencia a Leptina Acidos Grasos (¿Saturados? ) Estado Pro-inflamatorio Citokinas: TNF, IL’s OBESIDAD ADIPOSITIS TRANSLOCACIÓN eas r c n Pá Insulina Dieta Hipergrasa (Roedores) Obesidad Humana

Diabetes Tipo 2 Tratamiento de la DM 2 : Una aproximación…. Necesidades insatisfechas: Multiples Defectos inherentes a la DM 2 Dificultad en el control del peso Negligencia Efectos adversos de la terapia Diabetes Tipo 2 Riesgo de CVD asociados: HTA Dislipidemia Hiperglucemia Déficit Sistema Salud Adapted from © 2005 International Diabetes Center, Minneapolis, MN. All rights reserved.

Asóciese ALAD www. alad-latinoamerica. org

Cuba Dr. Frank Carvajal Especialista de 1 er. y 2 do. grados en Endocrinología. Investigador Titular y de Merito del Instituto Nacional de Endocrinología, La Habana, Cuba. Profesor Titular y Consultante de la Facultad de Ciencias Médicas "Comandante Manuel Fajardo", La Habana, Cuba. Doctor en Ciencias Medicas (Ph. D), Delegado por ALAD de Cuba 2013 -15 y Presidente de la Sociedad Cubana de Endocrinologia y de Endocrinologia Pediatrica. Miembro del Ejecutivo de la Federacion Latinoamericana de Endocrinologia 2012 -15 endoped@infomed. sld. cu asoc. latinoamericanadiabetes@gmail. com

Cuba Subdelegado: Dr. Jacinto Lang Prieto Especialista de 1 er. y 2 do. grados en Endocrinología Investigador del Instituto Nacional de Endocrinología, La Habana, Cuba Profesor auxiliar de la Facultad de Ciencias Médicas "Comandante Manuel Fajardo", La Habana, Cuba Secretario del Comité Organizador de los eventos Congreso SAREDIA 2000 (Salud Reproductiva en Diabetes) y XIII Congreso ALAD 2007 Responsable del Grupo de Trabajo DIAMU (Diabetes y Mujer) de SACA-IDF. jlangp@infomed. sld. cu Gracias…. asoc. latinoamericanadiabetes@gmail. com