cancro Vincenzo Nigro Dipartimento di Patologia Generale Seconda

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cancro Vincenzo Nigro Dipartimento di Patologia Generale, Seconda Università degli Studi di Napoli Telethon

cancro Vincenzo Nigro Dipartimento di Patologia Generale, Seconda Università degli Studi di Napoli Telethon Institute of Genetics and Medicine (TIGEM)

Neoplasia = nuova crescita • massa abnorme di tessuto la cui crescita non è

Neoplasia = nuova crescita • massa abnorme di tessuto la cui crescita non è coordinata con quella dei tessuti normali e persiste dopo la cessazione dello stimolo • all’origine di ogni neoplasia è la mancanza di risposta al normale controllo della crescita

 • Metaplasìa = alterazione reversibile del fenotipo cellulare in risposta a stimoli ambientali.

• Metaplasìa = alterazione reversibile del fenotipo cellulare in risposta a stimoli ambientali. Un citotipo differenziato diviene un altro citotipo ugualmente differenziato • Displasia = alterazione dell’organizzazione. Variazione di forma e dimensioni. Riguarda le cellule epiteliali e può essere permanente (preneoplastica) o reversibile • Anaplasìa = ritorno indietro del tessuto: caratteristica dei tumori maligni. Le cellule presentano scarsa differenziazione e quindi ritornano ad essere simili a cellule staminali

L’indice di marcatura è in rapporto alla proliferazione cellulare e si ottiene mediante timidina

L’indice di marcatura è in rapporto alla proliferazione cellulare e si ottiene mediante timidina tritiata

US Mortality, 2001 Cause No. of morti % di morti 1. Heart Diseases 700,

US Mortality, 2001 Cause No. of morti % di morti 1. Heart Diseases 700, 142 29. 0 2. Cancer 553, 768 22. 9 3. Cerebrovascular diseases 163, 538 6. 8 4. Chronic lower respiratory diseases 123, 013 5. 1 5. Accidents (Unintentional injuries) 101, 537 4. 2 6. Diabetes mellitus 71, 372 3. 0 7. Influenza and Pneumonia 62, 034 2. 6 8. Alzheimer’s disease 53, 852 2. 2 9. Nephritis 39, 480 1. 6 10. Septicemia 32, 238 1. 3 Source: US Mortality Public Use Data Tape 2001, National Center for Health Statistics, Centers for Disease Control and Prevention, 2003.

Change in the US Death Rates* by Cause, 1950 & 2001 Rate Per 100,

Change in the US Death Rates* by Cause, 1950 & 2001 Rate Per 100, 000 600 586, 8 1950 2001 500 400 300 245, 8 200 100 0 193, 9 180, 7 57, 5 Heart Diseases Cerebrovascular Diseases 48, 1 21, 8 Pneumonia/ Influenza * Age-adjusted to 2000 US standard population. Sources: 1950 Mortality Data - CDC/NCHS, NVSS, Mortality Revised. 2001 Mortality Data–NVSR-Death Final Data 2001–Volume 52, No. 3. http: //www. cdc. gov/nchs/data/nvsr 52/nvsr 52_03. pdf Cancer 194, 4

2004 Estimated US Cancer Deaths* Women 272, 810 Lung & bronchus Men 32% 290,

2004 Estimated US Cancer Deaths* Women 272, 810 Lung & bronchus Men 32% 290, 890 Prostate 10% • 15% Breast Colon & rectum 10% • 10% Colon & rectum • 25% Lung & bronchus Pancreas 5% • 6% Ovary Leukemia 5% • 6% Pancreas Non-Hodgkin lymphoma 4% • 4% Leukemia Esophagus 4% • 3% Non-Hodgkin lymphoma Liver & intrahepatic 3% bile duct Urinary bladder 3% Kidney 3% All other sites 21% ONS=Other nervous system. Source: American Cancer Society, 2004. • 3% Uterine corpus • 2% Multiple myeloma • 2% Brain/ONS • 24% All other sites

Cancer Death Rates*, for Men, US, 1930 -1999 Lung Rate Per 100, 000 Stomach

Cancer Death Rates*, for Men, US, 1930 -1999 Lung Rate Per 100, 000 Stomach Prostate Colon and rectum Pancreas Leukemia Liver *Age-adjusted to the 2000 US standard population. Source: US Mortality Public Use Data Tapes 1960 -1999, US Mortality Volumes 1930 -1959, National Center for Health Statistics, Centers for Disease Control and Prevention, 2002.

Cancer Death Rates*, for Women, US, 1930 -1999 Rate Per 100, 000 Lung Uterus

Cancer Death Rates*, for Women, US, 1930 -1999 Rate Per 100, 000 Lung Uterus Stomach Breast Colon and rectum Ovary Pancreas *Age-adjusted to the 2000 US standard population. Source: US Mortality Public Use Data Tapes 1960 -1999, US Mortality Volumes 1930 -1959, National Center for Health Statistics, Centers for Disease Control and Prevention, 2002.

Uso del tabacco negli USA 1900 -1999 Per capita cigarette consumption Male lung cancer

Uso del tabacco negli USA 1900 -1999 Per capita cigarette consumption Male lung cancer death rate Female lung cancer death rate

Oncogèni (mutazioni dominanti, in eterozigosi) • Proto-oncogèni – Mutazioni puntiformi con gain-of-function – Traslocazioni

Oncogèni (mutazioni dominanti, in eterozigosi) • Proto-oncogèni – Mutazioni puntiformi con gain-of-function – Traslocazioni – Overespressione • Mutazioni mediate da virus o da eventi intracellulari

oncogène è. . La forma mutante (allele neomorfo) o eccessiva (allele ipermorfo) di un

oncogène è. . La forma mutante (allele neomorfo) o eccessiva (allele ipermorfo) di un normale gene (denominato proto-oncogene) Un gene in grado di indurre il cancro. Ogni gene che produce un "fenotipo maligno" quando è introdotto in una cellula normale Un gene intimamente associato a una malattia maligna, come ad esempio una chimera caratteristica di una particolare forma di leucemia

Come furono identificati gli oncogèni sonicazione neoplasia DNA trasfezione m. RNA c. DNA trasfezione

Come furono identificati gli oncogèni sonicazione neoplasia DNA trasfezione m. RNA c. DNA trasfezione library fenotipo trasformato

cellule NIH 3 T 3 normali e trasformate inibizione della crescita da densità cellulare

cellule NIH 3 T 3 normali e trasformate inibizione della crescita da densità cellulare dipendenza da fattori di crescita ancoraggio vita proliferativa inibizione da contatto Adesività Morfologia

gli oncogèni in genere hanno funzioni chiave nelle decisioni che riguardano la proliferazione cellulare

gli oncogèni in genere hanno funzioni chiave nelle decisioni che riguardano la proliferazione cellulare EXTRACELLULARE fattori di crescita v-sis (PDGF), int-1(WNT-1), int-2(FGF), hst, fgf-5 C I T O P L A S M A NUCLEO recettori dei fattori di crescita v-erb-B (EGFR), v-fms (CSF-1 R), v-kit (KIT) trasduttori di segnali v-ras, v-src, v-raf/mil, v-abl, v-mos, v-crk fattori di trascrizione v-ets, v-myc, v-myb, v-rel (NFk. B), v-ski, v-erb-A (THR)

Ciclo cellulare Il ciclo cellulare è regolato in due punti critici transizione G 1/S

Ciclo cellulare Il ciclo cellulare è regolato in due punti critici transizione G 1/S transizione G 2/M

Ciclo cellulare e cancro • La decisione di arrestare o di procedere nel ciclo

Ciclo cellulare e cancro • La decisione di arrestare o di procedere nel ciclo è controllato da due classi di proteine – Protein kinasi – fosforila selettivamente le proteine bersaglio coinvolte nella regolazione del ciclo cellulare (CDKs) – Cicline- controllano la progressione attraverso il ciclo cellulare

Mutazioni • Possono essere: – Sostituzioni di singoli nucleotidi – Microinserzioni/delezioni – Riarrangiamenti cromosomici

Mutazioni • Possono essere: – Sostituzioni di singoli nucleotidi – Microinserzioni/delezioni – Riarrangiamenti cromosomici – Perdita o acquisizione di cromosomi – Integrazione di genomi virali nei cromosomi

Familiarità • Il cancro ricorre in alcune famiglie • Spesso non c’è un chiaro

Familiarità • Il cancro ricorre in alcune famiglie • Spesso non c’è un chiaro pattern di trasmissione ereditaria • Gli individui ereditano un allele mutante del gene che causa il cancro – La probabilità di sviluppare un cancro dipende da: • Il tipo di mutazione ereditata • Altre mutazioni in altri geni • Fattori ambientali

Mutazioni somatiche e germinali

Mutazioni somatiche e germinali

p 53 – Guardiano del Genoma • Fattore di trascrizione • Mutazioni in ogni

p 53 – Guardiano del Genoma • Fattore di trascrizione • Mutazioni in ogni tipo di cancro • Mammella, polmone, vescica, colon, pancreas, ecc – Nel 50 -60% delle neoplasie sono presenti mutazioni di p 53 – Li-Fraumeni • Tratto autosomico dominante

Carcinoma Mammario • Forma familiare - 10% predisposizione genetica – Ereditato come tratto autosomico

Carcinoma Mammario • Forma familiare - 10% predisposizione genetica – Ereditato come tratto autosomico dominante • BRCA 1 – Mutazioni sul cromosoma 17 – 85% delle donne con mutazioni in un allele avranno una mutazione sull’altro allele • BRCA 2 – Mutazioni sul cromosoma 13

CANCRO MAMMARIO: GENERALITÀ § Il cancro mammario rappresenta la principale causa di morte per

CANCRO MAMMARIO: GENERALITÀ § Il cancro mammario rappresenta la principale causa di morte per tumore tra le donne occidentali § È il tumore femminile più comune (1: 3 diagnosticati). § Incidenza: - 1: 50 donne entro i 50 anni; - 1: 10 donne entro gli 80 anni. § Il tumore si sviluppa per la combinazione di fattori ambientali e genetici. § Circa il 10% dei casi riconosce un modello autosomico mendeliano

BRCA 1 e BRCA 2 Le mutazioni in BRCA 1 o BRCA 2 predispongono

BRCA 1 e BRCA 2 Le mutazioni in BRCA 1 o BRCA 2 predispongono per il tumore al seno e il cancro ovarico, nonché il cancro alla prostata (BRCA 1) e altri tumori (BRCA 2) BRCA 1 : 17 q 12 BRCA 2 : 13 q 12

Carcinoma mammario • BRCA 1 e BRCA 2 sono geni che codificano grandi proteine

Carcinoma mammario • BRCA 1 e BRCA 2 sono geni che codificano grandi proteine confinate al nucleo della cellula • L’espressione è massima in fase S • Coinvolte nella riparazione del DNA

rischio di cancro mammario in famiglie con mutazioni predisponenti di BRCA 1/BRCA 2 in

rischio di cancro mammario in famiglie con mutazioni predisponenti di BRCA 1/BRCA 2 in eterozigosi BRCA 1 BRCA 2