BASI GENETICHE DELLE MALATTIE MULTIFATTORIALI MALATTIE MULTIFATTORIALI Originano

BASI GENETICHE DELLE MALATTIE MULTIFATTORIALI

MALATTIE MULTIFATTORIALI Originano dall’interazione tra più fattori genetici predisponenti e fattori ambientali - molto più frequenti delle malattie mendeliane monogeniche - rappresentano una delle maggiori cause di morbilità cronica e di mortalità nella popolazione generale importanza dello studio dei fattori genetici predisponenti per: -migliore conoscenza dei meccanismi patogenetici coinvolti -migliori approcci terapeutici

Esempi di malattie ad eredità multifattoriale Difetti congeniti Cardiopatie congenite Difetti del tubo neurale Labio/palatoschisi Lussazione congenita dell’anca Piede torto Stenosi ipertrofica del piloro Malattie dell’adulto Asma Cardiopatia ischemica Diabete mellito Epilessia Glaucoma Ipertensione Obesità Psicosi maniaco-depressiva Schizofrenia Tumori……

Mal. multifattoriale: risultato dell’effetto additivo o dell’interazione di un certo numero di geni + azione di fattori ambientali esterni Predisposizione individuale: variabile continua con distribuzione gaussiana

Metodi per l’identificazione di caratteri multifattoriali 1. Analisi Comparata di Gemelli Mono- e Dizigotici 2. Studi di Adozione 3. Determinazione del Grado di Familiarità

Metodi per l’identificazione di caratteri multifattoriali 1. Analisi Comparata di Gemelli Mono- e Dizigotici L’implicazione di fattori genetici nel determinismo del carattere è dimostrata da una maggiore concordanza fenotipica tra gemelli monozigoti

Gli studi sui gemelli sono uno strumento molto utile per la determinazione dei fattori genetici alla base di caratteri normali e patologici -gemelli monozigotici il genotipo è identico - stesso ambiente alla stessa età -gemelli dizigotici frazione media di geni condivisa: 50% - stesso ambiente alla stessa età, ma genotipi diversi

Metodi per l’identificazione di caratteri multifattoriali 2. Studi di Adozione Implicazione di fattori genetici: maggiore frequenza del carattere nei genitori biologici rispetto ai genitori adottivi Implicazione di fattori ambientali: maggiore frequenza del carattere nei figli adottati rispetto alla popolazione generale

Metodi per l’identificazione di caratteri multifattoriali 3. Determinazione del Grado di Familiarità E’ necessario innanzitutto segregazione mendeliana. escludere una L’implicazione di fattori genetici è dimostrata dall’osservazione di una maggiore frequenza del carattere in esame nei parenti di soggetti affetti rispetto alla popolazione generale

DETERMINAZIONE DEL GRADO DI FAMILIARITA’ Incidenza popolazione generale 4/1. 000 (0. 4%) Diabete tipo I (giovanile) Incidenza tra i fratelli di soggetti affetti: 6/100 (6%) 6/0. 4 = 15 = grado di familiarità nei fratelli ( s) s=siblings (fratelli/sorelle)

Fattori complicanti l’analisi delle componenti genetiche dei caratteri multifattoriali Diversi loci implicati, perlopiù con effetto “debole” Eterogeneità genetica: esistenza di differenti mutazioni (anche in geni diversi) che causano fenotipi simili Scarsa conoscenza ed eterogeneità di esposizione ai fattori ambientali

STRATEGIE PER L’IDENTIFICAZIONE DEI GENI IMPLICATI NELLA GENESI DEI CARATTERI MULTIFATTORIALI Analisi di linkage (famiglie) generalmente impiegati per la ricerca di nuovi geni Studi di associazione (caso/controllo) generalmente impiegati per testare l’ipotesi del coinvolgimento di geni candidati* nella suscettibilità ad una malattia *geni che codificano per proteine di cui si conosca o si sospetti un coinvolgimento nel processo patologico

STUDI DI ASSOCIAZIONE (CASO/CONTROLLO) (i più utilizzati nello studio delle mal. multifattoriali) studio di 2 popolazioni distinte di soggetti: 1 - CASI: presenza della malattia 2 - CONTROLLI: assenza della malattia Si utilizzano singoli soggetti (non sono necessari nuclei familiari)

Identità genetica umana • 99. 9% di identità genomica • 0. 01% di differenze interindividuali (polimorfismi) *Polimorfismo: variazione della sequenza nucleotidica di un gene, senza effetto fenotipico, che esiste nella popolazione con una frequenza di almeno l’ 1%

Single Nucleotide Polymorphism (SNP) GATTTAGATCGCGATAGAG GATTTAGATCTCGATAGAG • Il più comune tipo di polimorfismo • Più di 10 milioni di SNPs nell’uomo

Association studies Control Disease Allele 1 Allele 2 Marker A: Allele 1 = Allele 2 = Marker A is associated with Phenotype

STUDI DI ASSOCIAZIONE: confronto della frequenza di un polimorfismo tra un gruppo di casi (pazienti; soggetti con determinati tratti fenotipici) e un gruppo di controlli Esempio: Polimorfismo C/T (genotipi CC-TC-TT) PAZ C/C 8 C/T 54 T/T 26 Controlli 20 38 18 Se un particolare allele X 2=8, 548 mostra una frequenza 2 df, p=0. 0139 maggiore nei casi rispetto ai controlli vi è evidenza di associazione

CONSULENZA GENETICA Rischio empirico – misura statistica derivata da studi osservazionali di popolazione È la frequenza di un evento (condizione, patologia) osservata in una popolazione Il rischio empirico per un individuo aumenta con: - la gravità della condizione - numero di familiari affetti - grado di parentela con i familiari affetti

RISCHI EMPIRICI DI RICORRENZA

Esempio di malformazione multifattoriale: labiopalatoschisi

Esempi di malformazioni multifattoriali: spina bifida e anencefalia

Regole generali per le malattie multifattoriali • L’incidenza di queste malattie nelle famiglie dei malati cresce col crescere dell’incidenza nella popolazione • Il “sex-ratio” è in genere diverso da 1, cioè vi è sempre un sesso più colpito dalla malattia • Il rischio medio di ricorrenza è del 2 -5% per i parenti di primo grado dei probandi e va decrescendo nei parenti di 2° e 3° grado • Il rischio di ricorrenza aumenta (5% o anche più): – Col crescere del numero dei parenti affetti – Col crescere del grado di severità della malattia – Se il probando appartiene al sesso normalmente meno colpito