UNIVERSITA DEGLI STUDI DI NAPOLI FEDERICO II FACOLTA

UNIVERSITA' DEGLI STUDI DI NAPOLI FEDERICO II FACOLTA' DI FARMACIA CORSO DI LAUREA IN CONTROLLO DI QUALITA' Insegnamento di CHIMICA FARMACEUTICA E TOSSICOLOGICA Prof. ssa Caterina Fattorusso LEZIONE XXX

FANS Farmaci Anti-infiammatori Non-steroidei Principale meccanismo d’azione: inibizione della ciclo-ossigenasi, enzima preposto alla biosintesi delle prostaglandine Le prostaglandine sono autacoidi endogeni deputati alla regolazione di numerosi fenomeni biologici, tra i quali i più importanti spiccano l'infiammazione, la sensibilità dolorifica, la febbre, le secrezioni degli organi digerenti, la filtrazione dei liquidi a livello renale, la riproduzione e la coagulazione del sangue. Esistono varie isoforme della cicloossigenasi. La prima, costitutiva, (COX-1 ) presente nella maggior parte dei tessuti e deputata alla produzione fisiologica di prostaglandine; la seconda, in forma prevelentemente inducibile dalle citochine (COX-2), espressa soprattutto nei siti di infiammazione; la terza (COX-3) maggiormente presente al livello del SNC.

FANS La ciclossigenasi (prostaglandina-endoperossido sintasi) è un enzima, appartenente alla classe delle ossidoreduttasi, che catalizza la conversione di acido arachidonico (un acido grasso poliinsaturo a 20 atomi di carbonio) in endoperossido prostaglandinico. Enzimi a doppia attività catalitica, una ciclossigenasica e l’altra perossidasica Le COX sono anche responsabili della produzione di prostaglandine gastriche e renali che hanno un importante effetto fisiologico di omeostasi in questi organi. Effetti indesiderati dei FANS: erosioni gastriche, ulcera peptica, emorragia del tratto gastrointestinale superiore etc. ; scompenso renale acuto, edema, nefrite interstiziale, necrosi papillare, scompenso renale cronico.

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FANS Sito catalitico legato al substrato Struttura molecolare della COX Arg 120 e Tyr 38 In COX-2 c’è Val al posto di Ile di COX 1 Tasca idrofobica per COX-2 selettivi Ser 528 acetilata da aspirina Sito di legame dei FANS (competitivi con il substrato)

FANS Basi molecolari del meccanismo d’inibizione enzimatica

FANS ANALGESICI ANTIPIRETICI: AMMINO FENOLI Paracetamolo p-aminofenolo anidride acetica paracetamolo Il paracetamolonon è attivo nel sito di infiammazione, ma solo nel SNC. Almeno due teorie sono state avanzate per spiegare questo effetto: 1) nei tessuti infiammati il farmaco può essere facilmente ossidato e pertanto inattivato; 2) maggiore affinità del paracetamolo per la cicloossigenasi cerebrale (COX-3). Il paracetamolo è analgesico, ma non antiinfiammatorio e quindi non può essere sostituito ai classici FANS acido quando l’infiammazione è l’obbiettivo primo del acetico trattamento. Seppure non abbia gli effetti collaterali classici dei FANS, il paracetamolo non è certo scevro da problemi. La epatotossicità del paracetamolo è nota da tempo ed è principalmente causata dalla produzione di un metabolita tossico

FANS SALICILATI: acido acetil-salicilico Aspirina L’aspirina ha una bassa affinità per la COX tuttavia è un inibitore irreversibile in quanto oltre a legarsi al sito attivo mimando la struttura del substrato acetila un residuo di serina del sito catalitico provocando un’inibizione irreversibile

FANS Derivati dell’acido propionico Effetti indesiderati permangono ma più lievi Meglio tollerati e generalmente più potenti di salicilati Introduzione di metile in alfa Aumenta attività E dimunuisce effetti collaterali Puo’ essere inserito altro anello aromatico Derivati del naftalene: naprossene Anello aromatico al posto di sostituente alchilico (flubiprofene)

FANS Inibitori COX-2 selettivi: nimesulide Ingombro di gruppo solfonamidico Conferisce selettività per COX-2 Sviluppati diversi inibitori COX-2 selettivi ma loro rilevanza terapeutica è stata molto ridimensionata Nessun inibitore altamente selettivo COX-2 approvato da FDA

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