Syndromes lymphoprolifratifs Pr Pierre FEUGIER Hmatologue CHRU Nancy

Syndromes lymphoprolifératifs Pr. Pierre FEUGIER Hématologue CHRU Nancy Dr. Cyrille Hulin Pôle Hématologie CHU Nancy CN 002

Hémato-Onco-Gériatrie • À propos de trois pathologies : – Lymphome Malin Non Hodgkinien • LMNH B Diffus à grandes cellules – Myélome Multiple – Leucémie Lymphoïde Chronique • Recherche clinique développée – Taux d’inclusion important (souvent > 15%) • Gold standard basé sur EBM CN 002 Printemps de l’oncogériatrie 2012

Mais… • Patients inclus dans les essais : – Moyenne d’âge inférieure à celle de la pathologie concernée – Peu ou pas de co-morbidités • Extrapolation difficile chez les sujets âgés qui sont pourtant la population la plus importante en onco-hématologie CN 002 Printemps de l’oncogériatrie 2012

LNH B diffus à grandes cellules • • • Le plus fréquent des LNH 30% des patients ont plus de 70 ans Maladie curable >50% • Gold standard : immunochimiothérapie : – CHOP+ Rituximab (Ac Mono anti CD 20) – Montré il y a 10 ans chez « les sujets âgés » : 60 à 80 ans et PS à 0, 1 ou 2 CN 002 Printemps de l’oncogériatrie 2012

LNH 98 -5 CN 002 Printemps de l’oncogériatrie 2012

LNH et Sujets gés > 80 ans • Expérience monocentrique (tous les LNH) – • 205 patients (1989 -2004) : – – – Diffus à grandes cellules dans 38% des cas (n=81) Médiane d’âge : 83 ans PS>2 au diagnostic : 41% • Gravité des co-morbidités • Polychimiothérapie avec anthracyclines : 42 (52%) – CN 002 Lyon Sud (C Thiéblemont- Ann Oncol 2008 ) RC 20% Printemps de l’oncogériatrie 2012

Série monocentrique de tous les LNH référés (C Thiéblemont Ann Oncol 2008) CN 002 Printemps de l’oncogériatrie 2012

Causes de décès CN 002 Printemps de l’oncogériatrie 2012

LNH et Sujets gés • Ne pas sous traiter les sujets âgés pour une pathologie qui est curable! – Bilan d’extension incomplet – Sous dosage de la chimiothérapie (effet dose++) • • Mais ne pas «surtraiter» les patients trop fragiles Comment les distinguer ? – Première approche « grossière » …mais efficace : • Le Performans Status ! CN 002 Printemps de l’oncogériatrie 2012

Attenuated immunochemotherapy regimen (R-mini. CHOP) in elderly patients older than 80 years with diffuse large B-cell lymphoma: a multicentre, single-arm, phase 2 trial : 150 patients (80 -95) PS au diagnostic à 0, 1 ou 2 Frédéric Peyrade, …Serge Bologna, …Hervé Tilly, Lancet Oncology 2011 CN 002 Printemps de l’oncogériatrie 2012

En 2012, essai première ligne français • • • Phase II Evaluation de la tolérance et efficacité de l’ofatumumab associé au mini-CHOP Population cible: – > 80 ans – DLBCL CD 20+ – PS 0 -4 MAIS PREPHASE pour faire la part entre l’altération de l’état général lié au LMNH et les comorbidités CN 002 Printemps de l’oncogériatrie 2012

Schéma de l’étude CN 002 Printemps de l’oncogériatrie 2012

Prise en charge du sujet et très âgés atteint de Myélome Multiple • Cyrille Hulin • CHU Nancy France • Intergroupe Francophone du Myélome (IFM) CN 002 Printemps de l’oncogériatrie 2012

Etude sur l’incidence du MM à Malmö CN 002 Printemps de l’oncogériatrie 2012

Allongement de la survie globale chez les patients atteints de Myélome Multiple • Confirmation de l’impact sur la survie globale de la prescription des nouvelles molécules : SEER PROGRAM • entre les périodes 1998 -2003 et 2003 -07 – Les patients de plus de 70 ans bénéficient eux aussi pour la première fois de cet allongement significatif de survie globale CN 002 Printemps de l’oncogériatrie 2012

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CYTOGENETIQUE et SUJETS AGES et TRES AGES • • IFM en cours d’exploitation, 1890 patients : Pr Avet-Loiseau, Abstract ASH 2011 – • • • CN 002 Patients 66 -74 ans : 1239 MO, 75 -94 ans : 651 MO En comparaison avec patients < 65 ans : incidence t 4; 14 significativement moindre chez patients âgés et très âgés, pas de différence pour del 17 et del 13 Impact négatif de t 4; 14 et del 17 confirmé tant en survie sans progression qu’en survie globale Printemps de l’oncogériatrie 2012

Traitement de première ligne du SA CN 002 Printemps de l’oncogériatrie 2012

IFM 01/01 Schéma de l’étude Patients > 75 ans avec MM de novo CN 002 Printemps de l’oncogériatrie 2012

MP vs MPT pts > 75 ans Survie Globale CN 002 Printemps de l’oncogériatrie 2012

Tolérance et Imids • MP Thalidomide: – – • Au-delà de 200 mg non acceptable 100 mg équivalent à 200 mg en efficacité Et si 50 mg ? ? ? Réduction de posologie chez sujet très âgé : réussite IFM 01/01, Échec Nordique MP Lenalidomide: – Mauvaise tolérance avec perte d’intensité dose et perte d’efficacité notamment chez sujet très âgé – Intérêt majeur potentiel en entretien CN 002 Printemps de l’oncogériatrie 2012

Tolérance et Bortezomib • MP Bortezomib (MPV) : – Schéma Hebdomadaire consacré en efficacité comparativement au schéma de référence VISTA par 2 études Espagnole et Italienne – Tolérance meilleure notamment Neurologique ++++ – Meilleure compliance au long cours et place pour éventuel traitement continu… – Posologie minimale pour patients fragiles ? – Intérêt en hebdomadaire de la forme SC ? CN 002 Printemps de l’oncogériatrie 2012

Protocole IFM pour SA>80 ans • • • Protocole IFM, phase II, MM de novo, patients de 80 ans et plus ou d’âge inférieur mais « fragiles » avec score Oncodage < 14/17 Objectif primaire: Amélioration PFS Bilan initial avec analyse cytogénétique et génomique Suivi selon échelle CIRS-G, IADL, évolution nutritionnelle Schéma thérapeutique: – – CN 002 6 cycles d’induction toutes les 6 semaines: • Velcade SC 1. 3 mg/m 2 J 1 J 8 J 15 J 22 • Cyclophosphamide per os 200 mg J 1 J 8 J 15 J 22 • Prednisone 60 mg per os J 1 J 8 J 15 J 22 Entretien : Velcade SC 1. 3 mg/m 2 1 fois /mois x 12 Printemps de l’oncogériatrie 2012

Conclusions, Certitudes • • • CN 002 Les nouveaux agents ont bouleversé le traitement du sujet âgé atteint de MM MP-T et MP-V sont supérieurs au MP MP-T et MP-V sont gérables chez le sujet âgé MPV hebdomadaire validé (efficacité tolérance) Schéma MP seul à réserver à des situations de comorbidités sévères Printemps de l’oncogériatrie 2012

Conclusions, Questions • • L’avenir est-il à un traitement de première ligne sans alkylant ? ? Réponse avec protocole FIRST Avenir : traitement de 1ère ligne continu ? – • Comment adapter les choix de traitement à la situation clinique et au MM lui même ? ? – • • CN 002 Début de réponse actuelle (MPV-VT, MPR-R) et réponse en attente du protocole FIRST Début de réponse avec cytogénétique et évaluation “gériatrique à développer” Impact sur la survie pour les plus fragiles d’une prise en charge conjointe Hématologique et Gériatrique ? Association de traitements d’emblée ou déclinaison des lignes une à une ? Printemps de l’oncogériatrie 2012

LLC et Sujets Agés • ge médian au diagnostic : 72 ans – • Incidence de la LLC : – – • Moyenne d’âge entre 58 et 66 ans ! Sélection de patients sans comorbidités Evolution plus lente que les LNH B diffus – CN 002 Population globale 3. 9 /100000 Sujets de plus de 65 ans : 22. 3/100000 Essais principaux de première ligne : – – • 70% des patients ont > 65 ans et 30% > 75 ans Prendre le temps de l’évaluation plus fine ? Printemps de l’oncogériatrie 2012

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Co-morbidités • Rarement pris en compte dans les essais : – Critères habituels : • PS/ECOG (état général, autonomie) • Espérance de vie > 6 mois • Bilans hépatique et rénal – Plus récemment : CIRS • Extermann M, Balducci L JCO 1998 • inclus dans les essais allemands – Évaluation oncogériatrique : jamais CN 002 Printemps de l’oncogériatrie 2012

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Jeune/vieux ou mieux « fit/unfit » • La question devient : – Le SA fit peut il recevoir FCR ? • et si oui comment ? – FCR (Fludarabine Cyclophosphamide Rituximab) est il faisable ? – À doses/schéma adaptés : CN 002 Printemps de l’oncogériatrie 2012

Les sujets âgés peuvent ils recevoir FCR? • Oui probablement si : – Très fit! • • Absence de comorbidités Fonction rénale correcte Prophylaxie hématotoxicité Doses et nombre de cycles adaptés – Mais inclure dans les essais pour le confirmer : • En France, essai multicentrique en cours CN 002 Printemps de l’oncogériatrie 2012

Et les autres…la majorité • Que faire ? – • • Très peu de données, hétérogénéité ++ Risque de «surtraiter» , …ou de sous traiter Evaluation oncogériatrique ? mais alors : – Malades trop nombreux • • Qui adresser ? Outils de sélection ? Qu’attend-on de cette évaluation ? – – CN 002 Choix du traitement? ? ? ? » Dialogue oncologue/gériatre indispensable Soins de support ? Accompagnement tout au long du traitement ? Printemps de l’oncogériatrie 2012

Hétérogénéité de la population âgée CN 002 Printemps de l’oncogériatrie 2012

Prendre en compte aussi… • Le type de pathologie – LLC : on a souvent le temps – Lymphomes agressifs, myélome…. leucémie aiguë : souvent impossible • L’évolution des thérapeutiques : – Peu ou pas de chimiothérapies nouvelles – Mais explosions des thérapies dites ciblées : • Moins de toxicité (mais plus coûteux…. ) • Utilisables chez une population plus large CN 002 Printemps de l’oncogériatrie 2012

Premières tentatives – PS mais aussi…le CIRS (cf essais du groupe allemand) • Permet de séparer la population en trois • si < 6, go go • 6 ou plus : évaluation : – – Si peuvent recevoir de la chimiothérapie, alors le faire à doses adaptées (slow go) Sinon soins de support (no go) • Première étape mais : • « slow go » est la population la plus grande – – CN 002 Encore très hétérogène Évaluation gériatrique ? Printemps de l’oncogériatrie 2012

EVALUATION ONCOGERIATRIQUE • COMORBIDITES • AUTONOMIE • Insister particulièrement sur : – FONCTION RENALE ? • • – ANEMIE ? • CN 002 Problèmes fréquents Difficultés d’appréciation (Cockroft, MDRD, …) Conséquences importantes chez le sujet âgé Printemps de l’oncogériatrie 2012

Impact de l’anémie chez le sujet âgé CN 002 Printemps de l’oncogériatrie 2012

Si on veut être complet!!!!! Evaluation Gérontologique Standardisée CN 002 Printemps de l’oncogériatrie 2012

En pratique, pour la LLC : • les plus nombreux : « slow go » des allemands – Place de la collaboration oncogériatrique – Chloraminophène garde encore sa place – Essais cliniques en cours basés essentiellement sur : • Nombre de comorbidités (CIRS) • PS • Fonction rénale – Privilégie chimiothérapie peu toxique et thérapies ciblées • En attendant la collaboration oncogériatrique quotidienne… CN 002 Printemps de l’oncogériatrie 2012

Mais on ne peut pas adresser tous les SA en gériatrie… • Question 1 : – Existe-t-il des outils de dépistage permettant de dire qui doit on envoyer en consultation ? • Échelle G 8 (P Soubeyran : Ann Oncol 2012) ? – – • Prend en compte des paramètres de morbidité et d’autonomie À valider dans les différentes pathologies Question 2 : – Comment l’oncogériatre nous aide dans la décision thérapeutique ? CN 002 Printemps de l’oncogériatrie 2012

Dans un monde idéal : Evaluer d’abord, traiter ensuite • • CN 002 Groupe 1 (autonome, sans comorbidité sévère): Même traitement que patients plus jeunes (50% des 70 – 75 -ans et 25% des 80 – 85 ans) • Groupe 2 Vulnerable (1 comorbidité significative et/ou dépendant IADL): Intervention gériatrique puis traitement standard adapté • Groupe 3 Fragile (polypathologie, syndrome gériatrique, perte d’autonomie …): Intervention gériatrique puis traitement adapté ou palliatif • Groupe 3 bis: “trop malade” : le pronostic vital n’est pas dominé par la LLC Printemps de l’oncogériatrie 2012

Évaluer pour proposer quoi ? • Go/go : – – Prise en charge similaire au sujet jeune Probablement avec des précautions particulières • • Slow go : – Traitement adapté • • – CN 002 Diminution des doses Thérapies ciblées moins toxiques qu’une chimiothérapie… Suivi gériatrique/accompagnement • • Prophylaxie primaire, surveillance des toxicités, … CAPADOGE ? No go : le problème est extra hématologique Printemps de l’oncogériatrie 2012