Recettore per linsulina Muscolo scheletrico Fegato muscolo sch

Recettore per l’insulina

Muscolo scheletrico Fegato, muscolo sch. Attivazione glicogenosintesi Inibizione gluconeogenesi Attivazione lipogenesi Tess. adiposo fegato

Casi di diabete (in milioni) in diverse parti del mondo

DIFETTI DI SECREZIONE DA PARTE DI b CELLULE PANCREATICHE DIFETTI DI AZIONE DELL’INSULINA DIABETE DI TIPO I: distruzione autoimmune delle b cellule pancreatiche DIABETE DI TIPO II: gruppo eterogeneo di alterazioni caratterizzato da diversi gradi di resistenza all’insulina, diminuita secrezione di insulina, aumentata produzione di glucosio.

Nature Reviews of Immunology 11: 98, 2011 (febr)

Diminuito uptake di glucosio in risposta all’insulina a livello del muscolo scheletrico Diminuita inibizione della sintesi di glucosio in risposta all’insulina a livello del fegato Diminuita inibizione della lipolisi in risposta all’insulina a livello del tessuto adiposo

Vi sono diverse isoforme di IRS che sono espresse differenzialmente in diversi tessuti Taniguchi et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 85– 96 (February 2006) | doi: 10. 1038/nrm 1837

Quale tipico nodo critico del segnale insulinico, IRS è bersaglio di segnali In grado di regolare negativamente la risposta all’insulina Protein Tyrosine Phosphatase 1 B (PTP 1 B) SEGNALE (tirosin fosfatasi) fosforilazione in serina da parte di diverse Ser/Thr chinasi inibisce il segnale Taniguchi et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 85– 96 (February 2006) | doi: 10. 1038/nrm 1837

1 2 3 4 Taniguchi et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 85– 96 (February 2006) | doi: 10. 1038/nrm 1837

1. Assorbimento glucosio

Attivata da fosforilazione Inibita da fosforilazione Glicogenolisi e glicogeno sintesi sono regolate da diversi ormoni e mediante segnali che esercitano azione opposta sugli enzimi limitanti queste due vie metaboliche Tratta da Marks et al. “Cellular Signal Processes”, Garland Science

2. glicogenosintesi Ramificazione/Deramificazione Glicogeno sintasi I Glicogeno sintasi D (fosforilata) Meno attiva Glicogeno Fosforilasi b (defosforilata). Meno attiva PP 1 AMPc/PKA Glicogeno Fosforilasi a (fosforilata). Attiva Glucosio-1 -P Fosfoglucomutasi Glucosio-6 -Pasi Glucosio

Insulina Akt/PKB Glicogeno sintasi Chinasi (GSK 3) Glicogeno sintasi I PP 1 (Protein Phosphatase 1) Glicogeno sintasi D (fosforilata) Meno attiva Glucosio-1 -P Glucosio-6 -P Glucosio 2. glicogenosintesi

La fosforilazione della glicogeno sintasi (e la sua conseguente inibizione) non è mediata solo da GSK 3, ma anche da altre chinasi che agiscono in modo coordinato Attivata da AMPc generato da Segnali b-adr e glucagone Costitutivamente attiva, consente fosforilazione da parte di PKA Attivata da aumento AMP conseguente a riduzione ATP (sensore di livello energetico) Fosforilata e inibita da insulina (mediante AKT/PKB) Costitutivamente attiva, consente fosforilazione da parte di GSK 3 e AMPK Tratta da Marks et al. “Cellular Signal Processes”, Garland Science

Phosphoenolpyruvate caboxykinase “acetyl-Co. A carboxylase” 3. Inibizione gluconeogenesi “fatty acid sinthase” In blue enzimi glicolitici e favorenti la lipogenesi. L’insulina aumenta la trascrizione dei geni codificanti per questi enzimi In rosso enzimi implicati nella gluconeogenesi. L’insulina inibisce la trascrizione dei geni codificanti per questi enzimi In verde enzimi la cui attività è regolata dall’insulina attraverso modificazioni del loro stato di fosforilazione

1 2 3 4 Taniguchi et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 85– 96 (February 2006) | doi: 10. 1038/nrm 1837

Inibiscono TSC 2 e quindi attivano m. TOR Attivano TSC 2 e quindi inibiscono m. TOR RAS GAPs Tuberina* Amartina* GTP-binding protein m. TORC 1 Fattore iniziante la traduzione * Mutate in una sindrome di tumori famigliari (“sclerosi tuberosa”): tumori benigni diffusi chiamati amartomi a livello di rene, polmone, cervello e cute.

L’ipoglicemia e la carenza di nutrienti e ossigeno regolano positivamente l’attività di un bersaglio della via PI 3 K/AKT (inibendo m. TORC 1) ATTIVAZIONE TSC 2 E INIBIZIONE m. TORC 1

Regolazione e funzioni di AMPK metformina sintesi proteica glicogenosintesi Liposintesi e sintesi colesterolo Aumenta espressione Glut 4 e trasporto glucosio (mediante fosforilazione AS 160) Aumenta lipolisi e glicolisi Tratta da Marks et al. “Cellular Signal Processes”, Garland Science

Sono molti i fattori che, in gran parte indirettamente (attraverso LKB 1), attivano AMPK, tra cui dei farmaci (biguanidi: metformina ed altri) usati per il trattamento del diabete di tipo 2

AMP chinasi regola positivamente autofagia/mitofagia e biogenesi mitocondri, attraverso l’inibizione di m. TORC 1

Segnali a valle del recettore per l’insulina regolano l’invecchiamento cellulare In arancione proteine che inibiscono longevità. In verde proteine che promuovono longevità

Quale tipico nodo critico del segnale insulinico, IRS è bersaglio di segnali In grado di regolare negativamente la risposta all’insulina Protein Tyrosine Phosphatase 1 B (PTP 1 B) SEGNALE (tirosin fosfatasi) fosforilazione in serina da parte di diverse Ser/Thr chinasi inibisce il segnale Taniguchi et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 85– 96 (February 2006) | doi: 10. 1038/nrm 1837

Obesità e ridotta sensibilità all’insulina: il tessuto adiposo diventa ipertrofico, va incontro a sofferenza e ciò innesta un processo infiammatorio (“adiposite”) ed il conseguente rilascio di citochine (TNF-a; IL-1 b) che agiscono in loco (sull’adipocita) e a distanza (nel muscolo scheletrico e nel fegato) attivando chinasi (JNK, IKK) che fosforilano IRS inibendo la trasduzione del segnale insulinico, ma anche determinando una ridotta secrezione di insulina da parte delle cellule beta pancreatiche CON QUALI MECCANISMI FINORA DIMOSTRATI OBESITA’, IPERGLICEMIA E INFIAMMAZIONE INDUCONO INSULINO RESISTENZA? ?

1. ATTRAVERSO L’ADIPOSITE VERA E PROPRIA DANNO ADIPOCITARIO E RILASCIO DI CHEMOCHINE E CITOCHINE RECLUTAMENTO DI MONOCITI RILASCIO DI CITOCHINE CHE INIBISCONO IL SEGNALE INSULINICO

1. ATTRAVERSO L’ADIPOSITE VERA E PROPRIA DANNO ADIPOCITARIO E RILASCIO DI CHEMOCHINE E CITOCHINE LINFOCITI TH 1/CD 8+ + RECLUTAMENTO DI MONOCITI LINFOCITI TH 2/Treg RECLUTAMENTO E INDUZIONE MACROFAGI CON FENOTIPO M 1 RILASCIO DI CITOCHINE CHE INIBISCONO IL SEGNALE INSULINICO

L’obesità induce una rapida alterazione del reclutamento di diversi tipi di linfociti T (vedi Nat Med 15 (agosto 2009), pag. 846) Mentre nel tessuto adiposo magro prevalgono linfociti Th 2 e Treg (secernono IL-10 e inibiscono l’adiposite), nel tessuto adiposo di topi obesi si accumulano TH 1 e CD 8 che richiamano macrofagi e inducono infiammazione

1. ATTRAVERSO L’ADIPOSITE VERA E PROPRIA DANNO ADIPOCITARIO E RILASCIO DI CHEMOCHINE E CITOCHINE EOSINOFILI LINFOCITI TH 2/Treg RECLUTAMENTO DI MONOCITI RECLUTAMENTO E INDUZIONE MACROFAGI CON FENOTIPO M 2 RILASCIO DI CITOCHINE CHE INIBISCONO IL SEGNALE INSULINICO

2. ATTRAVERSO L’AZIONE DI ACIDI GRASSI RILASCIATI DAL TESSUTO ADIPOSO IPERTROFICO

Obesità e ridotta sensibilità all’insulina: prodotti del metabolismo di acidi grassi alterano il segnale insulinico mediante attivazione di Ser/Thr chinasi che fosforilano IRS e ne riducono l’associazione con Il recettore e la fosforilazione in tirosina. . Clin. Invest. Simon Schenk, et al. 118: 2992, 2008 Fatty acid metabolism and insulin action in skeletal muscle or liver. Obesity results in an increased flux of free fatty acids into the circulation and uptake by the myocyte or hepatocyte. Activated fatty acids (i. e. , fatty acyl. Co. As) are “metabolized” primarily via one of two pathways, oxidation or storage. When fatty acid flux exceeds the ability of these pathways to dispose of fatty acyl-Co. As, intermediaries of fatty acid metabolism (e. g. , DAG, PA, LPA, ceramide) accumulate. In turn, these fatty acid intermediates can activate a number of different serine kinases that can negatively regulate insulin action. Ceramide can also impair insulin action through interactions with PKB/Akt. An inability to completely oxidize fatty acids through β-oxidation, which leads to an accumulation of acylcarnitines, has also been hypothesized to cause insulin resistance, although the precise mechanisms leading to insulin resistance are, to date, unknown. AGPAT, acylglycerol-3 phosphate acyltransferase; PAP, PA phosphohydrolase.

3. ATTRAVERSO L’AZIONE DEL GLUCOSIO E DI ACIDI GRASSI CHE ATTIVANO L’INFLAMMOSOMA NLRP 3 IN DIVERSI TIPI DI CELLULE COMPRESE LE CELLULE BETA PANCREATICHE INDUCENDO: -RILASCIO DI CITOCHINE -INIBIZIONE DI AMPK E INIBIZIONE DI MITOFAGIA

AMPK E INFLAMMOSOMA STANNO EMERGENDO COME POTENZIALI BERSAGLI DI TERAPIE ANTI-DIABETICHE

4. IPERALIMENTAZIONE, GLUCOTOSSICITA’, ACIDI GRASSI INDUCONO UPR E UPR INDUCE INFIAMMAZIONE PERK e IRE attivano Nfk. B e AP 1 attraverso diversi meccanismi Tratto da Zhang e Kaufman, Nature 454: 455, 2008