Module de Pharmacie Dr Guergouri FZ I Antiviraux

Module de Pharmacie Dr. Guergouri FZ I. Antiviraux II. Correcteurs des hyposialies

I. ANTIVIRAUX

Introduction Bactéries autonomes (possèdent leur propre machine cellulaire) Virus dépendent strictement de la cellule qu’ils infectent détourner la machinerie cellulaire à leur profit La plupart des molécules antivirales ont été découvertes de façon aléatoire: -Suite à un criblage d’un grand nombre de molécules naturelles -Ou de molécules déjà connues pour leur activité sur les cellules cancéreuses, en partant de l’idée que les virus, comme les cellules cancéreuses multipliaient beaucoup leur ADN.

A- Médicaments antiherpétiques Avant le développement d’un antiviral efficace, il fallait bien comprendre la biologie fondamentale de l’infection virale (cycle de réplication virale, relation avec la cellule hôte). Dans les années 1960 et 1970, un grand nombre d’analogues nucléosidiques ont été développés et criblés pour la recherche d’une activité antivirale. L’acicloguanoside (acyclovir) est la molécule standard pour le TRT des infections dues au herpès-virus.

Classification On classe les médicaments antiherpétiques en 2 catégories: Analogues nucléosidiques et analogues non nucléosidiques. Médicaments antiherpétiques Catégorie Molécule Analogues nucléosidiques: -Aciclovir, Valaciclovir, Activité La thymidine-kinase Penciclovir, famciclovir par phosphorylation par: virale -Ganciclovir - Sorivudine -Edoxuridine -Idoxuridine les kinases cellulaires -Trifluorothymidine -Adénine-arabinoside Analogues non nucléosidiques Foscarnet

Pharmacologie A- Les analogues nucléosidiques: Sont des médicaments caractérisés par leur phosphorylation sélective par la thymidine-kinase virale ou les kinases cellulaires. Cette phosphorylation fournit un nucléotide triphosphaté qui exerce l’effet antiherpès. 1 -L’aciclovir (guanine liée à une molécule de ribose acyclique) a- Bases pharmacologiques de l’inhibition sélective de la réplication de l’herpès-virus par l’aciclovir: La sélectivité de l’aciclovir pour HVS est due à 3 propriétés:

Premièrement, il se concentre dans les cellules infectées par le virus, dû à la phosphorylation très active par la thymidine-kinase de l’herpès-virus. Deuxièmement, le triphosphate d’aciclovir, la molécule active antivirale, a une plus forte affinité pour la polymérase du HVS que pour celle de l’ADN cellulaire. Troisièmement, il se forme un complexe stable entre le triphosphate d’aciclovir incorporé dans la chaine d’ADN et l’ADN-polymérase virale, qui inactive irréversiblement l’enzyme.

b-Mécanisme de l’action antivirale du triphosphate d’aciclovir: -Le triphosphate d’aciclovir inhibe compétitivement l’utilisation du désoxyguanosine-triphosphate par l’ADN polymérase de HVS. -Le triphosphate d’aciclovir met fin à l’élongation du brin d’ADN viral, lorsqu’il est incorporé comme substitut de la guanine. -Le triphosphate d’aciclovir forme un complexe stable avec l’ADNpolymérase virale.

2 -Autres analogues nucléosidiques: Valaciclovir: promédicament de l’aciclovir, qui est métabolisé par le foie en valine et en aciclovir. Il est aussi efficace que l’aciclovir sur les infections à HVS; mais sur le zona son effet thérapeutique est supérieur. Penciclovir: -dérivé acyclique de la guanosine -activité sur HVS et VVZ comparable à celle de l’aciclovir.

Famciclovir: -promédicament diacétylester oral du penciclovir -activité semblable à celle de l’aciclovir Sorivudine: -analogue nucléosidique de la pyrimidine -sur le HVS-1, activité semblable à celle de l’aciclovir, mais plus puissant sur le VVZ que l’aciclovir. Adénine-arabinoside: -composé d’une base purique, l’adénine, associée à un sucre, l’arabinose. Inhibe: -une large gamme de virus à ADN: HVS, VVZ, CMV, adénovirus.

B- Les analogues non nucléosidiques: Foscarnet Le foscarnet (phosphonoformate trisodique) Il inhibe les virus suivants: HVS, VVZ, CMV et VIH-1. Son efficacité sur les virus résistants est due à ce qu’il inhibe directement l’ ADN-polymérase de l’herpès-virus et la transcriptase inverse du VIH sans avoir besoin d’un métabolisme intracellulaire, à la différence des antiviraux nucléosidiques.

Mécanisme d’action: Le foscarnet se lie réversiblement au site de fixation du pyrophosphate des polymérases, inhibe le clivage et la libération de la partie pyrophosphate des nouvelles molécules triphosphatesnucléotides et empêche l’allongement de la chaine d’ADN. La sélectivité de ce produit résulte de son affinité, 100 fois plus élevée, pour les polymérases virales que pour les polymérases cellulaires.

Utilisations thérapeutiques Aciclovir: (Zovirax) sous forme de crème, il pénètre dans le streatum cornéum, mieux qu’il est présenté sous forme de pommade. L’effet thérapeutique sur la cicatrisation des boutons de fièvre est un peu meilleur. La voie orale est efficace pour les infections cutanéo-muqueuses à HVS, telles que vulvo-vaginite et gingivo-stomatite. Et à doses élevées pour la varicelle et le Zona. L’aciclovir IV est le médicament de choix pour le TRT des infections génitales graves à HVS et pour l’herpès néonatal.

Foscarnet: (Foscavir) Etant donné, sa faible biodisponibilité orale, le foscarnet n’est efficace que par voie IV. C’est le TRT de choix pour: -Les infections par le VVZ ou le VHS résistant à l’aciclovir -La maladie à CMV résistante à ganciclovir

Effets indésirables Aciclovir: • Par voie orale, l’aciclovir est en général bien toléré, mais peut causer des nausées. • Par voie IV, peut provoquer une phlébite • L’effet indésirable le plus fréquent est une obstruction tubulaire rénale par précipitation de cristaux d’aciclovir, mais cela peut être évité si l’on perfuse lentement le médicament. • Une encéphalopathie ou des signes psychiatriques (hallucinations, confusion, tremblement ou convulsion) peuvent être observés chez 1% des malades. (surtout chez les insuffisants rénaux : dû à l’accumulation de l’aciclovir)

Foscarnet: Il est responsable d’effets indésirables réversibles mais graves. Il affecte: • Les reins néphrotoxicité par lésion tubulaire • L’homéostasie phosphocalcique hypo ou hypercalcémie et une hyperphosphatémie • Le système hématologique anémie, thrombopénie ou leucopénie • Et le SNC paresthésie, confusion, ataxie ou convulsion

B- Médicaments du VIH Ces médicaments agissent à différentes étapes du cycle réplicatif du VIH. Actuellement, les produits commercialisés appartiennent à deux classes pharmacologiques: • Les inhibiteurs de la transcriptase inverse (analogues nucléosidiques ou non), qui bloquent la transcription de l’ARN viral en ADN proviral. En bloquant cette enzyme, ils empêchent la reproduction du virus dans les cellules infectées • Les inhibiteurs de la protéase virale qui inhibent le clivage des protéines virales. Les particules immatures ainsi formées ne sont pas infectieuses et sont incapables d'accomplir de nouveaux cycles infectieux

D’autres médicaments sont en cours de développement: • Médicaments susceptibles de bloquer la fixation du virus sur la cellule et sa fusion avec la membrane. • Inhibiteurs de l’intégrase qui bloqueraient l’intégration de l’ADN viral dans le génome cellulaire.

Classification Médicaments inhibiteurs de la transcriptase inverse Classe chimique DCI Analogues nucléosidique INTI Zidovudine Stavudine Didanosine Zalcitabine Lamivudine Analogues non nucléosidiques INNTI Névirapine Éfavirenz Delavirdine

Médicaments inhibiteurs de la protéase DCI: indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, amprénavir

Utilisations thérapeutiques: DCI Spécialité Présentation Zidovudine (AZT) Stavudine (d 4 t) Didanosine (dd. I) Zalcitabine (ddc) Lamivudine (3 TC) AZT + 3 TC Abacavir (ABC) Rétrovir Zérit Videx Hivid Epivir Combivir Ziagen gél. 100, 250 mg, comp, Inj, sol. buv gél. 15, 20, 30, 40 mg, sol. buv Comp. 25, 50, 100, 150, 200 mg Comp. 0. 375; 0. 750 mg Comp. 150 mg, sol. buv Comp. 300 mg, sol. buv Comp. sol. buv

DCI Spécialité Présentation Névirapine Delavirdine Éfavirenz Viramune Rescriptor Sustiva Comp. 200 mg Comp. 100 mg gél. 200 mg

Effets indésirables: Les effets indésirables des antirétroviraux sont nombreux mais de gravité variable. Certains sont d’apparition rapide (toxidermie due à l’abacavir), d’autres retardée (neuropathies périphériques et lipodystrophies). Un bilan biologique (NFS, enzymes hépatiques) est nécessaire pour mettre en évidence l’apparition de toxicité hématologique ou hépatique.

Inhibiteurs de transcriptase inverse INTI: -Zidovudine: hématotoxicité, myopathie, nausées, vomissements -Stavudine: hépatotoxicité, pancréatite, neuropathie périphérique -Didanosine: hyperuricémie, pancréatite, neuropathie périphérique -Zalcitabine: ulcération buccale, pancréatite, neuropathie périphérique -Abacavir: toxidermies cutanées, syndrome d’hypersensibilité INNTI: -Névirapine: hépatotoxicité, éruptions cutanées (parfois sévère) -Delavirdine: éruptions cutanées -Efavirenz: toxidermies, sensations ébrieuses

Inhibiteurs de protéase -Gastralgies, vomissements, diarrhées -Altérations du goût, irritation de la gorge -Asthénie, céphalées, somnolence, anxiété et insomnie -Paresthésies péribuccales, neuropathie périphérique -Elévation des enzymes hépatiques -Lipodystrophies: anomalies de répartition des graisses « bosse de bison » -Troubles métaboliques: intolérance glucidique, parfois hypercholestérolémie

Ritonavir Hyperuricémie, hyperleucocytose avec toux Indinavir Hyperbilirubinémie isolée asymptomatique Anémie hémolytique Lithiases urinaires (par cristallisation du produit) Nelfinavir Diarrhée + fréquente qu’avec les autres molécules Saquinavir Ulcérations buccales C’est l’antiprotéase la mieux tolérée , cliniquement et biologiquement

II. CORRECTEURS DES HYPOSIALIES

Définition: L'hyposialie correspond à la diminution de la fabrication de salive par les glandes salivaires Symptômes: L'hyposialie a pour conséquences, des pathologies buccales, comme : • Des caries dentaires. • Infections à répétition, plus particulièrement au niveau des gencives. • Xérostomie (sécheresse excessive de la bouche).

Etiologie: Les causes peuvent être de plusieurs origines : • Congénitale, dans ce cas, elle est définitive. • Par radiothérapie du visage ou du cou (secondaire à un traitement par rayons dans une pathologie cancéreuse par exemple). • Dans le syndrome de Gougerot-Sjögren appelé également syndrome sec, au cours duquel le patient se plaint d’une sécheresse des yeux, de la bouche, de l’appareil sexuel • Médicaments : Benzodiazépine (Valium), Bêtabloquants, Atropine, antidépresseurs • Anxiété excessive (peur, trac). • Déshydratation.

Traitement: Artisial: S pulv endobucc Spray/100 ml » Salagen: 5 mg Cpr enr B/84 Sulfarlem: 12, 5 mg Cp enr B/60 Sulfarlem S: 25 mg Cp enr 2 Plq/30 (60)

Artisial: solution pour pulvérisation endobuccale Principes actifs: Chlorure de potassium, Chlorure de sodium, Chlorure de magnésium, Chlorure de calcium, Phosphate dipotassique, Phosphate monopotassique posologie: Placer le diffuseur (contenu dans la boîte) sur la valve du flacon. Tenir le flacon vertical lors de la pulvérisation, diffuseur vers l'intérieur de la bouche. Exercer une pression sur le diffuseur pour obtenir une pulvérisation.

Artisial

Salagen: 5 mg Comprimé enrobé B/84 Principe actif: Pilocarpine Classe pharmacothérapeutique: PARASYMPATHOMIMETIQUE posologie: Réservé à l'adulte. La posologie est de 5 mg (1 comprimé), 3 fois par jour. Les comprimés seront pris au cours ou immédiatement après les repas. Les comprimés doivent être avalés avec un verre d'eau. L'effet thérapeutique maximal est obtenu au bout de 4 à 8 semaines de traitement. Le traitement sera interrompu si aucune amélioration n'a été observée au bout de 3 mois de traitement.

Sulfarlem: 12, 5 mg Comprimé enrobé B/60 Principe actif: Anétholtrithione posologie: Les comprimés doivent être pris une demi- heure avant les repas. • Chez l'adulte: 1 à 2 comprimés, 3 fois par jour. • Chez l'enfant: -de 10 à 15 ans: 3 comprimés par jour, -de 6 à 10 ans: 2 comprimés par jour.

Sulfarlem S: 25 mg Comprimé enrobé 2 Plq/30 (60) Principe actif: Anétholtrithione posologie: 1 comprimé 3 fois par jour au moment des repas. L'effet thérapeutique ne se manifestant qu'après quelques jours de traitement, la posologie efficace peut être adaptée en fonction du résultat obtenu.

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