Comparaison INNTI vs IPr EFV vs LPVr vs

Comparaison INNTI vs IP/r § EFV vs LPV/r vs EFV + LPV/r – A 5142 – Etude mexicaine § NVP vs ATV/r – ARTEN § EFV vs ATV/r – A 5202

ACTG A 5142 : [(EFV vs LPV/r) + 2 INTI] vs EFV + LPV/r § Schéma d'étude Randomisation * 1: 1: 1 Sans insu n = 250 > 13 ans Naïfs d'ARV ARN VIH > 2 000 c/ml Pas de restriction sur CD 4 S 96 EFV 600 mg QD + 3 TC + [d 4 T XR ou TDF ou ZDV] n = 253 LPV/r SGC 400/100 mg BID + 3 TC + [d 4 T XR ou TDF ou ZDV] n = 250 LPV/r SGC 533/133 mg BID + EFV 600 mg QD * Randomisation stratifiée sur : - ARN VIH < ou > 100 000 c/ml - Co-infection par VHB et/ou VHC - INTI choisis – 3 TC = 300 mg QD ou 150 mg BID, chez tous les patients – 2 nd INTI (d 4 T XR 100 mg BID [75 mg si < 60 kg] ou TDF [300 mg QD] ou ZDV 300 mg BID) choisi par l’investigateur avant la randomisation – Suivi = 96 semaines après inclusion du dernier patient A 5142 Riddler SA. NEJM 2008; 358: 2095 -2106

ACTG A 5142 : [(EFV vs LPV/r) + 2 INTI] vs EFV + LPV/r § Objectifs – Délai de survenue de l’échec virologique : diminution de l’ARN VIH < 1 log 10 c/ml ou rebond avant S 32, ou absence d’obtention d’ARN VIH < 200 c/ml ou rebond après S 32. Confirmation de l’échec virologique requis dans les 4 semaines. Si pas d’obtention d’un échantillon pour confirmation, le cas était considéré comme échec – Délai de survenue de l’échec thérapeutique : échec virologique ou arrêt pour toxicité de l’un des produits du traitement initial (prise en compte du 1 er événement) § Analyses – Analyses en intention de traiter (ITT) stratifiées sur les 3 facteurs de randomisation, incluant tous les patients ayant reçu au moins une dose de médicaments de l’étude – Si interruption ou intolérance, le suivi était poursuivi pour évaluer la survenue d’échec virologique – Si pas d’échec virologique ni thérapeutique, le suivi était censuré à la dernière visite – Données manquantes en raison de visites non faites, perdus de vue, ou censure non prise en compte – Puissance de 85 % pour mettre en évidence une réduction de 56 % du risque d’échec virologique – Puissance de 90 % pour mettre en évidence une réduction de 52 % du risque d’échec thérapeutique – Critères principaux de jugement évalués par courbe de survie (Kaplan-Meier) avec une significativité statistique des risques relatifs entre les bras de traitement déterminée par p < 0, 014 A 5142 Riddler SA. NEJM 2008; 358: 2095 -2106

ACTG A 5142 : [(EFV vs LPV/r) + 2 INTI] vs EFV + LPV/r Caractéristiques à l'inclusion EFV + 2 INTI n = 250 LPV/r + 2 INTI n = 253 EFV + LPV/r n = 250 Tous les patients n = 753 39 37 38 38 19 % 23 % 18 % 20% 40 % / 38 % / 22 % 35 % / 46 % / 19 % 35 % / 41 % / 24 % 36 % / 42 % / 22 % CD 4 (/mm 3), médiane * 195 190 189 191 CD 4 < 200/mm 3 51 % 54 % 51 % 52 % 4, 8 4, 9 4, 8 ARN VIH > 100 000 c/ml 36 % 37 % 42 % 38 % Ag. HBs+ ou Ac VHC+ 14 % 13 % 14 % ZDV 42 % d 4 T XR 24 % 25 % 24 % TDF 34 % Paramètre Age médian, années Femmes Race blanche / noire / autre ARN VIH (log 10 c/ml), médiane * INTI choisi, en plus de 3 TC * Moyenne de 2 mesures, à la pré-inclusion et à J 0 Caractéristiques à l'inclusion non significativement différentes entre les 3 groupes Suivi médian = 112 semaines, 78 % des patients ayant terminé l’étude. Pas de différences entre les 3 groupes dans la durée de suivi ni les raisons d’être perdu de vue A 5142 Riddler SA. NEJM 2008; 358: 2095 -2106

ACTG A 5142 : [(EFV vs LPV/r) + 2 INTI] vs EFV + LPV/r Probabilité d’absence d’échec virologique (%) – Tous les patients Probabilité d’absence d’échec thérapeutique (%) – Tous les patients % % 100 90 90 80 80 70 70 60 60 p = 0, 006 EFV vs LPV/r 50 40 40 EFV + 2 INTI LPV/r + 2 INTI EFV + LPV/r 30 Semaines 0 n= n= n= p non significatif * = 0, 03 EFV vs LPV/r 50 Semaines 0 0 24 48 72 96 120 144 250 253 250 210 215 186 185 189 173 168 181 142 140 149 73 74 73 19 14 17 250 253 250 188 193 195 160 159 169 142 143 155 113 116 126 55 52 59 13 11 14 * Degré de significativité de p, avec ajustement pour comparaisons multiples = 0, 014 A 5142 Riddler SA. NEJM 2008; 358: 2095 -2106

ACTG A 5142 : [(EFV vs LPV/r) + 2 INTI] vs EFV + LPV/r Probabilité d’absence d’échec virologique (%) ARN VIH > 100 000 c/ml à la pré-inclusion 100 % 100 90 90 80 80 70 70 p = 0, 01 EFV vs LPV/r p = 0, 02 EFV vs EFV + LPV/r 60 60 p = 0, 02 EFV + LPV/r vs LPV/r 50 50 40 40 EFV + 2 INTI LPV/r + 2 INTI EFV + LPV/r 30 Semaines 0 n= n= n= ARN VIH < 100 000 c/ml à la pré-inclusion % Semaines 0 0 24 48 72 96 120 144 121 128 122 108 105 102 96 90 81 81 76 67 66 40 32 35 11 6 9 129 130 128 102 105 113 90 95 103 83 87 100 66 73 83 33 42 38 8 8 9 A 5142 Riddler SA, NEJM 2008; 358: 2095 -2106

ACTG A 5142 : [(EFV vs LPV/r) + 2 INTI] vs EFV + LPV/r % ARN VIH < 50 c/ml 100 89 % (IC 95 % : 84 -93) 90 83 % (IC 95 % : 76 -88) 80 77 % (IC 95 % : 71 -83) 70 60 p = 0, 003 EFV vs LPV/r 50 40 Efavirenz + 2 INTI 30 Lopinavir/r + 2 INTI 20 EFV + LPV/r 10 0 n= n= n= A 5142 0 4 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 Semaines 250 236 224 212 201 178 253 235 226 217 201 177 250 242 228 217 206 180 Riddler SA. NEJM 2008; 358: 2095 -2106

ACTG A 5142 : [(EFV vs LPV/r) + 2 INTI] vs EFV + LPV/r Résultats virologiques et immunologiques Echec virologique % ARN VIH < 50 c/ml à S 96 (IC 95 %) Efavirenz + INTI 24 % 89 (84 -93) Lopinavir/r + INTI 37 % Efavirenz + lopinavir/r 29 % Augmentation médiane (IQR) des CD 4 (/mm 3) à S 96 230 (142 -353) p = 0, 01 vs LPV/r ou EFV + LPV/r 77 (71 -83) 287 (155 -422) p = 0, 003 vs EFV 83 (76 -88) 273 (176 -419) Rapport de risque (IC 95 %) de survenue de l’échec virologique ou thérapeutique EFV vs LPV/r EFV vs EFV + LPV/r Délai de l’échec virologique 0, 63 (0, 45 -0, 87) 0, 86 (0, 61 -1, 21) 1, 30 (0, 95 -1, 77) Délai de l’échec thérapeutique 0, 75 (0, 57 -0, 98) 0, 93 (0, 70 -1, 23) 1, 21 (0, 93 -1, 56) Rapport de risque (IC 95 %) de l’échec virologique* Femme 1, 38 (1, 01 -1, 89) Race noire 1, 57 (1, 18 -2, 08) Age plus jeune 1, 23 (1, 06 -1, 45) CD 4 plus bas 1, 14 (1, 01 -1, 27) * Modèle multivarié de Cox, stratifié sur les 3 facteurs de randomisation A 5142 Riddler SA. NEJM 2008; 358: 2095 -2106

ACTG A 5142 : [(EFV vs LPV/r) + 2 INTI] vs EFV + LPV/r Evénements cliniques ou anomalies biologiques de grade 3 ou 4 EFV + 2 INTI (1) n = 250 LPV/r + 2 INTI (2) n = 253 EFV + LPV/r (3) n = 250 17 % 18 % 17 % Douleur ou inconfort 6% 6% 8% Diarrhée ou selles molles <1% 3% 3% Nausées 3% 2% 3% Macules, papules ou rash 2% 1% 3% Céphalées 2% 4% 1% Toute anomalie 29 % 32 % 43 % Créatine kinase > 5 x LSN 3% 3% 6% Polynucléaires neutrophiles < 750/mm 3 4% 7% 5% LDL-cholestérol à jeun > 190 mg/dl 3% 1% 6% < 0, 05 (2 vs 3) Triglycérides à jeun > 750 mg/dl 2% 6% 14 % < 0, 05 (1 vs 3) < 0, 05 (1 vs 2) < 0, 05 (2 vs 3) Transaminases > 5 x LSN 4% 6% 8% < 0, 05 (1 vs 3) Lipase > 2 x LSN 9% 4% 5% < 0, 05 (1 vs 2) Lipoatrophie clinique 3% 1% 0 < 0, 05 (1 vs 3) Tout signe ou symptôme de grade 3 ou 4 p < 0, 05 (1 vs 2) Anomalie biologique de grade 3 ou 4 < 0, 05 (1 vs 3) < 0, 05 (2 vs 3) Toxicité entraînant l’arrêt d’au moins 1 ARV = 18 % (pas de différence significative entre les 3 groupes) A 5142 Riddler SA. NEJM 2008; 358: 2095 -2106

ACTG A 5142 : [(EFV vs LPV/r) + 2 INTI] vs EFV + LPV/r Mutations de résistance à l’échec virologique EFV + 2 INTI (1) n = 250 LPV/r + 2 INTI (2) n = 253 LPV/r + EFV (3) n = 250 Echec virologique, n (%) 60 (24 %) 94 (37 %) 73 (29 %) Génotype disponible, n 46 78 56 > 1 mutation majeure, n (%) 22 (48 %) 16 (21 %) 39 (70 %) 0, 03 (1 vs 3) < 0, 001 (3 vs 2) 0, 002 (1 vs 2) Au moins 1 mutation aux INTI, n (%) 14 (30 %) 15 (19 %) 6 (11 %) 0, 02 (1 vs 3) M 184 V, n (%) 8 (17 %) 13 (17 %) 1 (2 %) 0, 01 (1 vs 3) < 0, 01 (3 vs 2) K 65 R, n (%) 3 (7 %) 0 0 0, 05 (1 vs 2) TAMs *, n (%) 2 (4 %) 1 (1 %) 2 (4 %) - 20 (43 %) 2 (3 %) 37 (66 %) 0, 03 (1 vs 3) 11 (24 %) 0 31 (55 %) 0, 002 (1 vs 3) Mutation majeure sur la protéase **, n (%) 0 0 2 (4 %) - Mutation de résistance à 2 classes, n (%) 12 (26 %) 1 (1 %) 4 (7 %) 0, 01 (1 vs 3) < 0, 001 (1 vs 2) Au moins 1 mutation aux INNTI, n (%) K 103 N, n (%) p * 41 L, 67 N, 70 R, 210 W, 215 Y/F et 219 Q/E; ** 30 N, 32 I, 33 F, 46 I, 47 A/V, 48 V, 50 L/V, 82 A/F/L/S/T, 84 V et 90 M A 5142 Riddler SA. NEJM 2008; 358: 2095 -2106

ACTG A 5142 : [(EFV vs LPV/r) + 2 INTI] vs EFV + LPV/r § Résumé - Conclusions – Etude randomisée de 96 semaines comparant 3 schémas pour le traitement initial de l’infection VIH – Moins d’échec virologique avec EFV + 2 INTI qu’avec LPV/r + 2 INTI – Schéma épargnant les INTI (EFV + LPV/r) : efficacité virologique similaire à EFV + 2 INTI mais plus de résistance aux INNTI et d’anomalies lipidiques – Tendance non significative à un échec thérapeutique plus rapide avec LPV/r + 2 INTI qu’avec EFV + 2 INTI – Pas de différence significative entre les 3 groupes pour le délai de survenue de toxicité conduisant à l’arrêt du traitement – Augmentation plus faible des CD 4 avec EFV + 2 INTI par rapport aux 2 groupes avec LPV/r – Emergence de résistance : résistance aux INTI non significativement différente entre EFV + 2 INTI et LPV/r + 2 INTI ; résistance à 2 classes significativement plus fréquente avec EFV + 2 INTI ; échec à EFV + INTI associé à une fréquence élevée de résistance aux INNTI ; échec à LPV/r + 2 INTI non associé à une résistance à LPV – Cette étude met en évidence une supériorité modeste de l’efficacité de EFV + 2 INTI par rapport à LPV/r + 2 INTI pour le traitement initial de l’infection VIH-1 – Les résultats soulignent la complexité du choix du traitement initial, qui doit prendre en compte de multiples facteurs dont l’efficacité virologique et immunologique, la tolérance, la toxicité à court et à long terme, et les conséquences en termes de résistance en cas d’échec virologique A 5142 Riddler SA. NEJM 2008; 358: 2095 -2106