Comparaison INNTI vs INNTI ENCORE EFV vs RPV

Comparaison INNTI vs INNTI § ENCORE § EFV vs RPV – ECHO-THRIVE – STAR § EFV vs ETR – SENSE § DOR vs EFV – DRIVE-AHEAD

Etude ECHO : RPV + TDF/FTC QD vs EFV + TDF/FTC QD § Schéma de l’étude Randomisation* 1: 1 Double aveugle > 18 ans, naïfs d’ARV ARN VIH > 5 000 c/ml Pas de restriction sur les CD 4 DFGe > 50 ml/min Pas de R à TDF ou FTC, pas de mutations de résistance aux INNTI Pas d’infection VIH-2 n = 346 S 48 S 96 RPV 25 mg QD + TDF/FTC QD EFV placebo EFV 600 mg QD + TDF/FTC QD n = 348 RPV placebo * Randomisation stratifiée sur ARN VIH (< ou > 100 000 c/ml, < 500 000 ou > 500 000 c/ml ) à l’inclusion RPV avec un repas, EFV à jeun le soir § Objectif – Non infériorité de RPV vs EFV à S 48 : % ARN VIH < 50 c/ml en intention de traiter, analyse TLOVR (borne inférieure de l’IC 95 % bilatéral de la différence = - 12 %, puissance 95 %) ECHO Molina JM. Lancet 2011; 378: 238: 46

Etude ECHO : RPV + TDF/FTC QD vs EFV + TDF/FTC QD Caractéristiques à l’inclusion et devenir des patients RPV + TDF/FTC n = 346 EFV + TDF/FTC n = 344 36 36 23 % 20 % 5 5 ARN VIH > 100 000 à < 500 000 c/ml 38 % 39 % HIV RNA > 500 000 c/ml 10 % 14 % 240 257 71 % Coinfection VHB / VHC 3%/2% 6%/3% Interruption avant S 48 50 (14, 4 %) 56 (16, 3 %) Pour manque d’efficacité n = 23 n=6 Pour événement indésirable n=8 n = 28 Violation protocole n = 11 n = 14 Non observance n=1 n=2 Age moyen, ans Femmes ARN VIH (log 10 c/ml), médiane CD 4/mm 3, médiane Sous-type B ECHO Molina JM. Lancet 2011; 378: 238: 46

Etude ECHO : RPV + TDF/FTC QD vs EFV + TDF/FTC QD Réponse au traitement à S 48 ARN VIH < 50 c/ml % RPV + TDF/FTC EFV + TDF/FTC Analyse principale 100 83 83 84 83 75 50 Augmentation moyenne CD 4/mm 3 à S 48 : – + 196 (RPV + TDF/FTC) vs – + 182 (EFV + TDF/FTC), p = 0, 13 25 0 ECHO ITT-TLOVR avec censure des échecs non virologiques, ARN VIH < 50 c/ml : – RPV + TDF/FTC = 86 % – EFV + TDF/FTC = 94 % (différence : -7, 9% [IC 95 % : -12, 5 ; -3, 3]) ITT, TLOVR Per protocole, TLOVR Différence ajustée par modèle de régression logistique (IC 95 %) = - 0, 4 % (- 5, 9 ; 5, 2) Différence ajustée (IC 95 %) = 0, 8 % (- 4, 8 ; 6, 5) Molina JM. Lancet 2011; 378: 238: 46

Etude ECHO : RPV + TDF/FTC QD vs EFV + TDF/FTC QD Réponse virologique à S 48 par sous-groupes ARN VIH < 50 c/ml (ITT, TLOVR) selon ARN VIH à l’inclusion ARN VIH < 50 c/ml (ITT, TLOVR) selon le taux d’observance RPV + TDF/FTC 100 % 90 EFV + TDF/FTC 100 83 79 83 75 86 81 62 50 25 25 181 163 < 100 000 c/ml ECHO 131 134 100 000 -500 000 c/ml 34 87 68 75 50 0 % 47 > 500 000 c/ml 0 275 262 Observance > 95 % 44 73 56 Observance < 95 % Molina JM. Lancet 2011; 378: 238: 46

Etude ECHO : RPV + TDF/FTC QD vs EFV + TDF/FTC QD § Définition de l’échec virologique – Absence de suppression virologique : non obtention de 2 CV consécutives < 50 c/ml, et augmentation ARN VIH > 0, 5 log 10 c/ml au dessus du nadir – Rebond : obtention de 2 CV consécutives < 50 c/ml puis de 2 CV consécutives (ou 1 seule si la dernière disponible) > 50 c/ml § Critère pour évaluation de la résistance – Tous les échecs virologiques Données de résistance à S 48 RPV + TDF/FTC, n = 346 EFV + TDF/FTC, n = 344 45 (13 %) 19 (6 %) Données de résistance à l’échec 40 13 Emergence de mutations aux INNTI 26 8 18 5 5 0 0 7 28 4 26 3 4 0 Echec virologique Mutations les plus fréquentes E 138 K K 101 E Y 181 C K 103 N Emergence de mutations aux INTI Mutations les plus fréquentes ECHO M 184 V/I K 65 R Molina JM. Lancet 2011; 378: 238: 46

Etude ECHO : RPV + TDF/FTC QD vs EFV + TDF/FTC QD § Evénements indésirables RPV + TDF/FTC EFV + TDF/FTC p 55 (16 %) 108 (31 %) < 0, 0001 EI conduisant à l’interruption du traitement 8 (2 %) 27 (8 %) - EIG 23 (7 %) 31 (9 %) EI liés au traitement de grade > 2 chez > 2 % des patients dans 1 des groupes ECHO Vertiges 4 23 - Rêves anormaux ou cauchemar 5 18 - Insomnie 5 10 - Nausées 3 8 - Rash 6 26 0, 0002 Molina JM. Lancet 2011; 378: 238: 46

Etude ECHO : RPV + TDF/FTC QD vs EFV + TDF/FTC QD § Evénements indésirables d’intérêt, tout grade RPV + TDF/FTC EFV + TDF/FTC p EI neurologiques 55 (16 %) 126 (37 %) < 0, 0001 Vertiges 22 85 < 0, 0001 Céphalées 22 15 - Somnolence 12 21 - Troubles de l’attention 2 10 - 50 (15 %) 86 (25 %) 0, 0006 Rêves anormaux et cauchemar 32 49 0, 045 Insomnie 14 23 Dépression 6 9 Anxiété 2 8 Troubles du sommeil 2 11 12 (4 %) 50 (15 %) Grade 3 1 2 Arrêt du traitement à cause du rash 1 3 Modification moyenne du QTc. F, ms (IC 95 %) 10, 9 (9, 0 -12, 8) 12, 0 (10, 1 -13, 7) EI psychiatriques Rash ECHO < 0, 0001 Molina JM. Lancet 2011; 378: 238: 46

Etude ECHO : RPV + TDF/FTC QD vs EFV + TDF/FTC QD § Anomalies biologiques de grade 3 -4 Anomalie chez > 2 % des patients dans un groupe RPV + TDF/FTC EFV + TDF/FTC 34 (10 %) 55 (16 %) 11 8 6 4 3 1 1 16 12 4 12 8 5 6 Amylase pancréatique ASAT Hypophosphatémie ALAT LDL cholestérol Triglycérides Cholestérol total § Modification moyenne (IC 95 %) des lipides à jeun de l’inclusion à S 48 Cholestérol total (mmol/l) HDL cholestérol (mmol/l) Rapport cholestérol total /HDL cholestérol LDL cholestérol (mmol/l) Triglycérides (mmol/l) ECHO RPV + TDF/FTC EFV + TDF/FTC p 0, 03 (- 0, 06 ; 0, 11) 0, 07 (0, 04 ; 0, 10) - 0, 14 (- 0, 33 ; 0, 05) - 0, 04 (- 0, 10 ; 0, 03) - 0, 10 (- 0, 19 ; - 0, 01) 0, 63 (0, 53 ; 0, 73) 0, 24 (0, 21 ; 0, 27) - 0, 24 (- 0, 40 ; - 0, 09) 0, 31 (0, 23 ; 0, 39) 0, 16 (- 0, 07 ; 0, 38) < 0, 0001 0, 25 < 0, 0001 0, 01 Molina JM. Lancet 2011; 378: 238: 46

Etude ECHO : RPV + TDF/FTC QD vs EFV + TDF/FTC QD § Résumé des résultats à S 48 – RPV QD est virologiquement non inférieur à EFV, en association à TDF/FTC – Le taux de réponse est inférieur dans le groupe RPV chez les patients avec la charge virale la plus élevée à l’inclusion – Les arrêts pour échec virologique sont plus élevés pour RPV, et ceux pour événement indésirable plus élevés pour EFV – Proportion d’échecs virologiques avec émergence de • > 1 mutation de résistance aux INNTI : similaire dans les 2 groupes • Les mutations les plus fréquentes avec RPV entrainent une résistance croisée aux autres INNTI • Lors des échecs à EFV, la mutation la plus fréquente est la K 103 N , avec une sensibilité conservée de étravirine • > 1 mutation de résistance aux INTI : plus élevée dans le groupe RPV – Profil de tolérance globalement plus favorable avec RPV que EFV : taux plus faible de • • ECHO Événement indésirable de grade 2 -4 possiblement lié au traitement Rash Événements neurologiques et psychiatriques Elévation des lipides proathérogènes Molina JM. Lancet 2011; 378: 238: 46

Etude THRIVE : RPV + 2 INTI vs EFV + 2 INTI § Schéma de l’étude S 48 Randomisation 1: 1 Double aveugle > 18 ans, naïfs ARV ARN VIH > 5 000 c/ml Pas de restriction sur les CD 4 DFGe > 50 ml/min Pas de R aux INTI sélectionnés Pas de mutation de R aux INNTI Pas d’infection VIH-2 S 96 n = 340 RPV 25 mg QD + 2 INTI* EFV placebo EFV 600 mg QD + 2 INTI* n = 340 RPV placebo Randomisation stratifiée sur ARN VIH (< ou > 100 000 c/ml, < 500 000 ou > 500 000 c/ml) à l’inclusion * Association INTI, en ouvert, sélectionnée par l’investigateur : ZDV + 3 TC BID ou ABC + 3 TC QD ou TDF + FTC QD § Objectif – Non infériorité de RPV vs EFV à S 48 : % ARN VIH < 50 c/ml en intention de traiter, analyse TLOVR (borne inférieure de l’IC 95 % bilatéral de la différence = - 12 %, puissance 95 %) THRIVE Cohen CJ. Lancet 2011; 378: 229 -37

Etude THRIVE : RPV + 2 INTI vs EFV + 2 INTI Caractéristiques à l’inclusion et devenir des patients RPV + 2 INTI n = 340 EFV + 2 INTI n = 338 36 36 26 % 28 % 5 5 ARN VIH > 100 000 - < 500 000 c/ml 35 % 40 % ARN VIH > 500 000 c/ml 10 % 263 70 % 65 % 4%/5% 4%/6% n = 23 n=6 TDF + FTC 60 % ZDV + 3 TC 30 % ABC + 3 TC (HLA B 57*01 négatif) 10 % 44 (12, 9 %) 56 (16, 6 %) Pour manque d’efficacité n = 13 n=8 Pour événement indésirable n = 158 n = 25 Age moyen, ans Femmes ARN VIH (log 10 c/ml), médiane CD 4 /mm 3, médiane Sous-type B Coinfection VHB / VHC Association INTI sélectionnée Interruption avant S 48 THRIVE Cohen CJ. Lancet 2011; 378: 229 -37

Etude THRIVE : RPV + 2 INTI vs EFV + 2 INTI Réponse au traitement à S 48 ARN VIH < 50 c/ml % RPV + 2 INTI EFV + 2 INTI Analyse principale 100 86 82 75 50 ITT-TLOVR avec censure des échecs non virologiques, % ARN VIH < 50 c/ml : – RPV + 2 INTI = 91 % – EFV + 2 INTI = 94 % (différence : - 2, 0 % [IC 95 % : - 6, 3 ; 2, 2]) 25 0 ITT, TLOVR Per protocole, TLOVR Différence ajustée par modèle de régression logistique (IC 95 %) = 3, 5 % (- 1, 7 ; 8, 8) Différence ajustée (IC 95 %) = 3, 7 % (- 1, 9 ; 9, 3) THRIVE Augmentation moyenne CD 4/mm 3 à S 48 : – + 189 (RPV + 2 INTI) vs – + 171 (EFV + 2 INTI), p = 0, 09 Cohen CJ. Lancet 2011; 378: 229 -37

Etude THRIVE : RPV + 2 INTI vs EFV + 2 INTI Réponse virologique à S 48 par sous-groupes ARN VIH < 50 c/ml (ITT, TLOVR) selon la CV à l’inclusion ARN VIH < 50 c/ml (ITT, TLOVR) selon le taux d’observance RPV + 2 INTI 100 EFV + 2 INTI % 91 100 84 80 82 69 50 25 25 167 < 100 000 c/ml THRIVE 118 136 100 000 -500 000 c/ml 90 75 50 187 89 77 75 0 % 35 35 > 500 000 c/ml 0 272 230 Observance > 95 % 64 62 36 39 Observance < 95 % Cohen CJ. Lancet 2011; 378: 229 -37

Etude THRIVE : RPV + 2 INTI vs EFV + 2 INTI § Définition de l’échec virologique – Absence de suppression virologique : non obtention de 2 CV consécutives < 50 c/ml, et augmentation ARN VIH > 0, 5 log 10 c/ml au dessus du nadir – Rebond : obtention de 2 CV consécutives < 50 c/ml puis de 2 CV consécutives (ou 1 seule si la dernière disponible) > 50 c/ml § Critère pour évaluation de la résistance – Tous les échecs virologiques Données de résistance à S 48 RPV + 2 INTI, n = 340 EFV + 2 INTI, n = 338 27 (8 %) 20 (6 %) Données de résistance à l’échec 22 15 Emergence de mutations aux INNTI 13 7 10 3 0 0 1 4 14 5 12 0 3 2 Echec virologique Mutations les plus fréquentes E 138 K K 101 E K 103 N Emergence de mutations aux INTI Mutations les plus fréquentes THRIVE M 184 V/I K 65 R Cohen CJ. Lancet 2011; 378: 229 -37

Etude THRIVE : RPV + 2 INTI vs EFV + 2 INTI § Evénements indésirables RPV + 2 INTI EFV + 2 INTI p EI liés au traitement de grade > 2 54 (16 %) 104 (31 %) < 0, 0001 EI conduisant à l’interruption du traitement 15 (4 %) 25 (7 %) - EIG 22 (7 %) 24 (7 %) EI liés au traitement de grade > 2 chez > 2 % des patients dans 1 des groupes THRIVE Insomnie 7 6 - Céphalées 5 9 - Nausées 2 9 - Vertiges 0 20 - Rash 1 30 < 0, 0001 Cohen CJ. Lancet 2011; 378: 229 -37

Etude THRIVE : RPV + 2 INTI vs EFV + 2 INTI § Evénements indésirables d’intérêt, tout grade, n (%) RPV + 2 INTI EFV + 2 INTI p 62 (18 %) 132 (39 %) < 0, 0001 Vertiges 10 % 28 % < 0, 0001 Céphalées 6% 8% < 0, 0001 Somnolence 4% 8% - Troubles de l’attention 1% 2% - 52 (15 %) 69 (20 %) 0, 09 Rêves anormaux et cauchemars 7% 11 % 0, 06 Insomnie 6% 5% Trouble du sommeil 2% 3% 9 (3 %) 43 (13 %) Grade 3 0 1 Interruption pour rash 0 5 12 (10, 1 -13, 8) 14, 1 (12, 3 -16, 0) Evénements neurologiques Evénements psychiatriques Rash Modification moyenne du QTc. F, ms (IC 95 %) THRIVE < 0, 0001 Cohen CJ. Lancet 2011; 378: 229 -37

Etude THRIVE : RPV + 2 INTI vs EFV + 2 INTI § Anomalies biologiques grade 3 et 4 Anomalie chez > 2 % des patients dans un des bras RPV + 2 INTI EFV + 2 INTI 41 (12 %) 63 (19 %) 3% 2% 2% 1% <1% 0 3% 3% 2% 6% 3% 3% Amylase pancréatique ALAT ASAT LDL cholestérol Triglycérides Cholestérol total § Modification moyenne (IC 95 %) des lipides à jeun entre l’inclusion et S 48 RPV + 2 INTI EFV + 2 INTI p Cholestérol total (mmol/l) 0, 08 (- 0, 01 ; 0, 16) 0, 79 (0, 69 ; 0, 90) < 0, 0001 HDL cholestérol (mmol/l) 0, 11 (0, 08 ; 0, 13) 0, 27 (0, 24 ; 0, 30) < 0, 0001 Rapport cholestérol total/HDL cholestérol - 0, 36 (-0, 48 ; 0, 25) - 0, 28 (- 0, 38 ; - 0, 17) 0, 25 LDL cholestérol (mmol/l) - 0, 02 (- 0, 09 ; 0, 05) 0, 44 (0, 34 ; 0, 53) < 0, 0001 Triglycérides (mmol/l) - 0, 07 (- 0, 17 ; 0, 04) 0, 14 (0, 01 ; 0, 26) < 0, 0001 THRIVE Cohen CJ. Lancet 2011; 378: 229 -37

Etude THRIVE : RPV + 2 INTI vs EFV + 2 INTI § Résumé des résultats à S 48 – RPV QD est virologiquement non inférieur à EFV, en association avec 2 INTI – Les taux de réponse semblent plus élevés dans le groupe RPV chez les patients avec les charges virales plus basses à l’inclusion – Le schéma d’INTI n’avait pas d’effet significatif sur la réponse (limites : pas de randomisation, pas de stratification sur le choix des INTI) – Le taux d’arrêt pour événements indésirables ou autres raisons était plus faible pour RPV – Proportion d’échecs virologiques avec émergence de • > 1 mutation aux INNTI : similaire dans les deux groupes, • > 1 mutation aux INTI : plus élevée dans le groupe RPV – Profil de tolérance globalement plus favorable avec RPV que EFV : taux plus faible de • • THRIVE Événement indésirable de grade 2 -4 possiblement lié au traitement Rash Vertiges Elévation des lipides proathérogènes Cohen CJ. Lancet 2011; 378: 229 -37

Etudes ECHO & THRIVE : résultats à S 96 Réponse à S 96 ARN VIH < 50 c/ml RPV + 2 INTI* EFV + 2 INTI* % 100 Analyse principale 78 78 * TDF/FTC = 80 %, ZDV/3 TC = 15 %, ABC/3 TC = 5 % 79 78 75 50 ITT-TLOVR avec censure des échecs non virologiques, % ARN VIH < 50 c/ml : – RPV + 2 INTI = 85 % – EFV + 2 INTI = 91 % (différence : - 6, 2 % [IC 95 % : - 9, 9 ; - 2, 5]) Interruption avant S 96 (RPV vs EFV) – Pour raison virologique : 8 % vs 3 % – Pour événement indésirable : 4 % vs 9 % 25 0 ITT, TLOVR Per protocole, TLOVR Différence ajustée par modèle de régression logistique (IC 95 %) = - 0, 4 % (- 4, 6 ; 3, 8) Différence ajustée (IC 95 %) = 0, 4 % (- 4, 0 ; 4, 9) ECHO-THRIVE Cohen CJ. AIDS 2013; 27: 939 -50

Etudes ECHO & THRIVE : résultats à S 96 Réponse virologique à S 96 par sous-groupes ARN VIH < 50 c/ml (ITT, TLOVR) selon la CV à l’inclusion ARN VIH < 50 c/ml (ITT, TLOVR) selon le niveau d’observance RPV + 2 INTI 100 EFV + 2 INTI % 100 84 80 71 75 % 81 76 73 65 84 75 65 56 50 50 25 25 0 368 329 < 100 000 c/ml ECHO-THRIVE 249 270 100 000 -500 000 c/ml 69 83 > 500 000 c/ml 0 552 499 Observance > 95 % 87 100 Observance < 95 % Cohen CJ. AIDS 2013; 27: 939 -50

Etudes ECHO & THRIVE : résultats à S 96 Données de résistance à S 96 RPV + 2 INTI n = 340 EFV + 2 INTI n = 682 96 (14 %) 52 (8 %) Rebond 52 34 Non suppression 44 18 Données de résistance à l’échec 86 42 Emergence mutations aux INNTI 46 (53 %) 20 (48 %) 31 - 14 48 (56 %) 11 (26 %) 32 - 6 Echec virologique Mutations les plus fréquentes E 138 K K 103 N Emergence mutations aux INTI Mutations les plus fréquentes M 184 I M 184 V § La majorité des échecs virologiques survenait dans les 48 premières semaines (76 % dans le groupe RPV et 69 % dans le groupe EFV) § Le taux d’échecs virologiques et la fréquence d’émergence de mutations de résistance sur la TI étaient similaires dans les deux groupes pour les charges virales basses à l’inclusion, mais plus fréquentes dans le groupe RPV pour les charges virales élevées à l’inclusion ECHO-THRIVE Cohen CJ. AIDS 2013; 27: 939 -50 ; Rimsky L. JAIDS 2012; 59: 39 -46 ; Rimsky L. Antivir. Ther 2013; 18: 967 -77

Etudes ECHO & THRIVE : résultats à S 96 § Evénements indésirables et anomalies biologiques de grade 2 -4 RPV + 2 INTI EFV + 2 INTI p Evénement indésirable de grade ≥ 2 116 (17 %) 226 (33 %) < 0, 0001 EI conduisant à l’arrêt du traitement 28 (4 %) 58 (9 %) - EIG 65 (9 %) 71 (10 %) - 119 (17 %) 259 (38 %) < 0, 0001 55 (8 %) 182 (27 %) < 0, 0001 107 (16 %) 166 (24 %) < 0, 0001 57 (8 %) 90 (13 %) 0, 003 29 (4 %) 103 (15 %) < 0, 0001 317 (46 %) 395 (58 %) LDL-cholestérol 7% 18 % Cholestérol total 7% 22 % 6%/6% 10 % / 11 % EI de grade > 2 chez > 10 % des patients dans un des groupes EI neurologique Vertiges EI psychiatrique Rêves anormaux, cauchemars Rash Anomalie biologique de grade 2 -4 ASAT / ALAT ECHO-THRIVE Cohen CJ. AIDS 2013; 27: 939 -50