Antihipertenzivi in druga zdravila ki lahko vplivajo na

Antihipertenzivi in druga zdravila, ki lahko vplivajo na krvni tlak Skupine kakovostnega predpisovanja zdravil Oktober – december 2020 Slike so prosto dostopne na internetu ali pa posnete od avtorjev prezentacije

Zvišan krvni tlak • 2012: 25, 7 % Slovencev, v starosti od 25 do 74 let ima zvišan krvni tlak • V razvitih državah ima 1 od 4 ljudi zvišan krvni tlak • Oseba z zvišanim krvnim tlakom je 3 krat do 4 krat bolj ogrožena za nastanek koronarne srčne bolezni in 7 krat bolj ogrožena za nastanek možganske kapi kot človek z normalnimi vrednostmi krvnega tlaka • Zdravimo z antihipertenzivi • Na zvišan krvni tlak lahko vplivajo tudi nekatera druga zdravila https: //www. ncbi. nlm. nih. gov/books/NBK 9635/ https: //www. zzzs. si/zdravje/krvni-tlak. html

Antihipertenzivi • So ena najpogosteje predpisanih zdravil, najpogosteje uporabljani so ACE inhibitorji, sartani, zaviralci kalcijevih kanalčkov in diuretiki. • Novih je malo, zadnja leta prihajajo na trg številne kombinacije učinkovin • Za ustrezen klinični učinek je potrebno pravilno jemanje in odmerjanje antihipertenzivov • Kombinacije antihipertenzivov v eni tableti so primerne le za bolnike, ki imajo z istimi učinkovinami v obliki posameznih tablet/kapsul že urejen krvni tlak in izjemoma za bolnike, kjer je adherenca pri zdravljenju z več učinkovinami hkrati vprašljiva • Začetno zdravljenje hipertenzije se ne priporoča s kombiniranimi pripravki („polipilule“).

Odmerjanje zdravil – antihipertenzivi • Se določi v kliničnih študijah zato ima uradno določeno odmerjanje prednosti, vse ostalo je „off label“ (oz. neodobrena uporaba), Sm. PC ji pa se lahko spreminjajo. • Vpliva na učinkovitost, varnost ali toksičnost pri zdravljenju • Je bolj pomembno pri časovno odvisnih zdravilih • Neustrezno odmerjanje (lahko) vodi v neustrezni klinični učinek pri zdravljenju hipertenzije • Ustrezno odmerjanje je predpogoj za ustrezno klinično učinkovitost.

Primeri pogostih odstopanj pri odmerjanju • • Perindopril po potrebi ob ↑ RR nad 160 mm. Hg Perindopril 2 x na dan Amlodipin 2 x na dan Nifedipin po potrebi ob ↑ RR Bisoprolol 2 x na dan Fosinopril 2 x na dan … Navedena odstopanja so odstopanja od Sm. PC, večinoma nimajo strokovne osnove in govorimo o neodobreni uporabi

Zaviralci angiotenzin konvertaze Učinkovina Največji dnevni odmerek Enalapril 40 mg Fozinopril 40 mg Kaptopril 450 mg Razpolovna doba 11 ur 11, 5 ur pri bolnikih s srčnim popuščanjem: 14 ur < 2 uri pri bolnikih z očistkom kreatinina manj kot 20 ml/min: 20– 40 ur 12, 6 ur Lizinopril 40 mg (80 mg) Perindopr 10 mg, 8 mg, (16 17 ur mg) il Ramipril 10 mg pri odmerkih 5– 10 mg ramiprila: 13– 17 ur, pri manjših odmerkih (1, 25– 2, 5 mg) je daljši Trandolap 16– 24 ur 4 mg, (8 mg) ril Povzeto po Sm. PC-jih zdravil, dostopno na http: //www. cbz. si/ Up. To. Date, 2018. Choice of drug therapy in primary (essential) hypertension. Odmerjanje 1– 2 krat/dan 1 krat/dan 2– 3 krat/dan, 1 uro pred obrokom 1 krat/dan pred jedjo 1 2 krat/dan 1 krat/dan, če več kot 4 mg 2 krat/dan

Perindopril Zakaj ni primerno 2 x dnevno odmerjanje oz. odmerjanje po potrebi • Predzdravilo 27% aktivnega presnovka • Največji antihipertenzivni učinek doseže v 4 do 6 urah po enkratnem odmerku perindoprila, učinek zdravila traja vseh 24 ur, po 24 urah ima še vedno od 87 do 100 % največjega kliničnega učinka. • Uživanje hrane zmanjša pretvorbo perindoprila v perindoprilat ↓ biološka uporabnost • Izločanje perindoprilata počasnejše pri starejših in bolnikih s srčnim ali ledvičnim popuščanjem Monge M, Paquet V, Bergerot D, et al. Dose-effect relationship of perindoril 10, 14 and 20 mg assessed by urine and plasma Ac. SDKP levels in mildly sodium-depleted healthy volunteers. IJC, Nov 2016, Vol 222: 648 -653.

Antagonisti angiotenzina 2 Zdravilna učinkovina Irbesartan Največji dnevni odmerek 300 mg Kandesartan 32 mg Razpolovna doba Odmerjanje 11– 15 ur 1 krat/dan 9 ur 1 krat/dan 1– 2 krat/dan Losartan 150 mg približno 2 uri, njegovega aktivnega presnovka pa 6– 9 ur Telmisartan 80 mg > 20 ur 1 krat/dan Valsartan 320 mg 6 ur 1– 2 krat/dan Povzeto po Sm. PC-jih zdravil, dostopno na http: //www. cbz. si/ Burnier M, Brunner HR. Angitensin II receptor antagonists. Lancet. 2000; 355 (9204): 637– 45.

Zaviralci kalcijevih kanalčkov Zdravilna učinkovina Nifedipin (oros oblika) Nifedipin (retard) Največji dnevni odmerek 120 mg Nifedipin (XL) 80 mg Razpolovna doba Odmerjanje 1, 7– 3, 4 ure (sproščanje uravnava 24 urno dovajanje učinkovine) 1 krat/dan 8 10 ur 2 krat/dan 15 ur 1 krat/dan Diltiazem 360 mg 3, 2– 6, 6 ure 2– 3 krat/dan Amlodipin 10 mg 35– 50 ur 1 krat/dan Lacidipin 6 mg 13– 19 ur 1– 3 krat/dan 20– 30 mg 8– 10 ur 1 krat/dan Lerkanidipin Dajanje po potrebi ob visokem KT: manj primeren amlodipin, primernejši lacidipin Amlodipin tmax: 6 12 ur, Lacidipin tmax: 30 150 minut Povzeto po Sm. PC-jih zdravil, dostopno na http: //www. cbz. si/ Up. To. Date, 2018. Choice of drug therapy in primary (essential) hypertension.

Lerkanidipin • Biološka uporabnost (BU) lerkanidipina, uporabljenega na poln želodec, je okrog 10%; pri zdravih prostovoljcih na tešče pa se zmanjša na 1/3. • BU se 4 krat poveča, če je prejet do 2 uri po zelo mastnem obroku. Zato je treba lerkanidipin jemati vsaj 15 minut pred obroki. • Krivulja odvisnosti odziva od odmerka strma plato pri odmerkih med 20 in 30 mg, ni verjetno, da bi se učinkovitost z večjimi odmerki izboljšala, povečajo pa se lahko neželeni učinki.

Zaviralci adrenergičnih receptorjev beta Zdravilna Največji dnevni Razpolovna učinkovina Atenolol odmerek 100 mg, (do 200 mg) doba Odmerjanje 5– 7 ur 1– 2 krat/dan Bisoprolol 20 mg 10– 12 ur 1 krat/dan Karvedilol 100 mg 6– 10 ur 2 krat/dan Metoprolol 400 mg 3, 5 ur 2– 3 krat/dan Nebivolol 10 mg 10– 50 ur (zelo različno glede na bolnika) 1 krat/dan Propranolol 400 mg 3– 6 ur 2– 3 krat/dan Povzeto po Sm. PC-jih zdravil, dostopno na http: //www. cbz. si/ Up. To. Date, 2018. Choice of drug therapy in primary (essential) hypertension.

Ostala zdravila • Diuretiki – indapamid: 1 x dnevno, razpolovna doba: 14 24 ur – furosemid: s hrano ↓ absorbcija, učinek do 6 ur – hidroklorotiazid – klortalidon • Antagonisti adrenergičnih receptorjev alfa • Kombinacije • …

S hrano ali brez • Vpliv na obseg ali čas absorpcije • Beta blokatorji s hrano • Pomembne izjeme: – lerkanidipin (z mastnim obrokom 4 x ↑ biološka uporabnost) – perindopril (s hrano ↓ biološka uporabnost) – kaptopril (s hrano ↓ absorbcija 25 40%) • Interakcije z grenivkinim sokom: – X: lacidipin, lerkanidipin, nifedipin, amiodaron, ivabradin

Klinično pomembne interakcije z antihipertenzivi ACE inhibitorji • alopurinol: večja verjetnost alergičnih ali hipersenzibilnih reakcij na alopurinol. • železo: večja verjetnost anafilaktičnih reakcij • rituksimab: ACE inhibitorji povečajo hipotenzivni učinek rituksimaba • litij: zviša se konc. litija, previdno pri uvajanju in preklapljanju ACE ali sartanov • kalcij: za 30% se zmanjša absorbcija ACE inhibitorjev (izjema je ramipril) – jemanje z vsaj 2 urno razliko https: //www. uptodate. com/drug-interactions/ Sartani • CYP 2 C 9 inhibitorji (npr: flukonazol, fluorouracil, nikardipin) – CYP 2 C 9 inhibitorji lahko zmanjšajo metabolizem substratov CYP 2 C 9 (losartan) – večji učinek losartana • rituksimab: sartani povečajo hipotenzivni učinek rituksimaba.

Klinično pomembne interakcije z antihipertenzivi Zaviralci kalcijevih kanalčkov • azolni derivati (npr. flukonazol): povečajo se lahko neželeni učinki Ca antagonistov, posebej negativni inotropni učinek. • karbamazepin: poveča se metabolizem Ca antagonistov • makrolidni antibiotiki: makrolidi zmanjšajo metabolizem amlodipina (ne velja za azitromicin) • fenitoin: Ca antagonisti povečajo plazemsko konc. fenitoina. • rifampicin: rifampicin lahko poveča metabolizem Ca antagonistov (nifedipin ali diltiazem sta kontraindicirana sočasno) • simvastatin: amlodipin lahko poveča plazemsko koncentracijo Diuretiki • metotreksat: metotreksat zniža plazemske konc. diuretikov zanke in obratno • NSAR: NSAR zmanjšajo terapevtski učinek diuretikov zanke • risperidon: diuretiki zanke povečajo verjetnost neželenih stranskih učinkov risperidona o ciklosporin in takrolimus (poveča se hiperkalemični učinek) o rituksimab (spironolakton poveča hipotenzivni učinek rituksimaba) https: //www. uptodate. com/drug-interactions/

Klinično pomembne interakcije z antihipertenzivi Beta blokatorji • beta 2 agonisti: zmanjša se bronhodilatatorni učinek beta 2 agonistov (salmeterol, fenoterol) • kolhicin: karvedilol lahko poveča plazemske koncentracije kolhicina, potrebna previdnost predvsem pri znižanem o. GFR • dabigatran eteksilat: ob sočasnem jemanju s karvedilolom se lahko poveča plazemska koncentracija aktivnega metabolita dabigatrana; potrebno le spremljanje (C interakcija) • rituksimab: beta blokatorji povečajo hipotenzivni učinek rituksimaba; velja tudi za selektivne antagoniste receptorjev beta (atenolol, nebivolol, metaprolol) • teofilin: zmanjša se bronhodilatatorni učinek teofilina • alfa 1 blokatorji: beta blokatorji povečajo ortostatski hipotenzivni učinek alfa 1 blokatorjev( doksazosin, prazosin itd. ); velja tudi za selektivne antagoniste receptorjev beta https: //www. uptodate. com/drug-interactions/

Kombinacije antihipertenzivov • Primerne pri bolnikih, ki imajo krvni tlak povečan za več kot 20/10 mm Hg od referenčnih vrednosti in pri bolnikih, ki se ne odzivajo na zdravljenje z enim zdravilom • Prednost: boljše sodelovanje bolnikov pri zdravljenju, bolj redno jemanje zdravil • Slabost: kombiniranje neciljnih odmerkov določenih skupin, težje prilagajanje, več učinkovin interakcije • Vsa antihipertenzivna zdravila v kombinacijah, ki so trenutno prisotna na trgu v Sloveniji, se odmerjajo 1 krat dnevno ob določenem času.

Zjutraj ali zvečer? • Nočni/dnevni krvni tlak • Če spremenimo način odmerjanja, tako da damo vsaj eno zdravilo za zdravljenje povišanega krvnega pritiska zvečer namesto zjutraj, se zmanjša (povprečni) krvni pritisk čez dan, posledično pa ponoči pride do potrebnega 10– 15 % padca krvnega tlaka • Vsaj en antihipertenziv zvečer nižji nočni krvni tlak in nižji dnevni • kombinirano zdravljenje hipertenzije ob istem (večinoma jutranjem) času v dnevu ni primerno za vse bolnike Hermida RC, Calvo C, Ayala DE, et al. Administration time-dependent effects of valsartan on ambulatory blood pressure in elderly hypertensive subjects. Chronobiol Int. 2005; 22 (4): 755– 76. Zhao P, Xu P, Wan C, et al. Evening versus morning dosing regimen drug therapy for hypertension. Cochrane Database Syst Rev. 2011; (10): CD 004184.

Antihipertenziv zjutraj ali zvečer? • Vse zjutraj ali vsaj en antihipertenziv (ne diuretik) zvečer • Krvni tlak primerljiv: 131/78 versus 130/79 mm. Hg, „nondiperji“: 55 vs 53% • Po 5 letih: – Nočni krvni tlak iz 123/71 111/63 mm. Hg ( v 2. skupini) – Zmanjšal se je % „nondiperjev“: 53 34% • Skupna umrljivost: 2, 6 % proti 1, 1 % • Skupni kardiovaskularni dogodki: 6, 8% proti 2, 8% • Kardiovaskularna smrt: 1, 3% proti 0, 3% Hermida RC, Ayala DE, Mojón A, Fernández JR. Influence of circadian time of hypertension treatment on cardiovascular risk: results of the MAPEC study. Chronobiol Int 2010; 27: 1629

Ostala zdravila, ki lahko vplivajo na krvni tlak • Kdaj moramo posebej preveriti vsa ostala zdravila pri bolniku s povišanim krvnim tlakom (priporoča se napotitev k farmacevtu svetovalcu): 1. Pri bolniku s prej urejenim krvnim tlakom ga je po iztirjenju težje urediti 2. Prisotne komorbidnosti, predvsem osteoartritis 3. Dodatno zvišan kalij ali kreatinin, sum na jemanje NSAR (lahko tudi OTC zdravila!) 4. Atipična hipertenzija (mlajši bolnik, bolečine v prsih, spremembe v EKG, pomisliti na uporabo kokaina) Drugs and Other Agents Affecting Blood Pressure, dostopno na https: //www. ncbi. nlm. nih. gov/books/NBK 9635/

Ostala zdravila, ki lahko vplivajo na krvni tlak • • • Kortizon in ostali steroidi (Medrol itd. ) Estrogeni NSAR Karbamazepin (Tegretol ipd. ) Ciklosporin in takrolimus Eritropoetin Metoklopramid (Reglan ipd. ) Antidepresivi (predvsem venlafaksin, duloksetin ipd. ) Klozapin (Leponex) Kokain, ekstazi, anabolni steroidi, abstinenca od nikotina, šentjanževka, etanol itd. Drugs and Other Agents Affecting Blood Pressure, dostopno na https: //www. ncbi. nlm. nih. gov/books/NBK 9635/

Za zaključek… • Zdravila so dokazano učinkovita v odmerkih in z načinom dajanja, ki je naveden v Povzetkih glavnih značilnosti zdravil. • Pri neurejenem krvnem tlaku in polifarmakoterapiji se priporoča napotitev k farmacevtu za pregled terapije (interakcije, pogovor z bolnikom o adherenci, OTC pripravkih ipd. )

Pregled novosti in opozoril s strani JAZMP

Eligard®, Leptoprol® (30. 7. 2020) • Zdravila, ki vsebujejo levprorelin v depo farmacevtskih oblikah: navodila za pripravo in aplikacijo zdravila je treba dosledno upoštevati, da se zmanjša tveganje za napake pri uporabi zdravila, ki lahko zmanjšajo učinkovitost – Poročali so o napakah pri uporabi zdravil z levprorelinom v depo farmacevtskih oblikah, ki lahko zmanjšajo učinkovitost zdravljenja. – Tveganje za napake pri uporabi zdravil je večje, če postopek njihove priprave in aplikacije vključuje več korakov. – Zdravila, ki vsebujejo levprorelin v depo farmacevtskih oblikah, lahko pripravljajo, rekonstituirajo in aplicirajo le zdravstveni delavci, ki so seznanjeni s temi postopki. https: //www. jazmp. si/humana-zdravila/farmakovigilanca/obvestila-za-zdravstvene-delavce/neposredna-obvestila-zazdravstvene-delavce/