Ruolo del gene MYD 88 nelle neuropatie periferiche

Ruolo del gene MYD 88 nelle neuropatie periferiche associate a gammopatia monoclonale di tipo Ig. M Dr. ssa Erika Schirinzi Università di Pisa Dip. Di Medicina Clinica e Sperimentale Clinica Neurolologica

Neuropatia associata a gammopatia monoclonale Ig. M Macroglobulinemia di Waldenström (MW) Mieloma Multiplo Ig. M Gammopatia monoclonale di incerto significato Ig. M (MGUS Ig. M) Le immunoglobuline monoclonali hanno un ruolo patogenetico La riduzione della concentrazione delle Ig. M ha un ruolo terapeutico?

Fenotipo classico delle neuropatie associate a gammopatia monoclonale • Lentamente progressiva • Prevalentemente sensitiva • Distale e simmetrica • Demielinizzante

Il gene MYD 88 • Codifica per la proteina «Myeloid differentiation primary response 88» • Proteina «adattatrice» nella via di trasduzione del segnale di differenziazione delle linea mieloide • Importante ruolo nella risposta immunitaria innata • Topi knockout per MYD 88 sono maggiormente suscettibili alle infezioni

La mutazione MYD 88 L 265 P 50% delle MGUS Ig. M E’ la mutazione più comune del gene MYD 88 95% delle macroglobulinemia di Waldenström (MW) La presenza della mutazione: Ø Nella MGSU aumenta la probabilità di progressione verso la MW Aumento livelli sierici di Ig. M Ø Nella macroglobulinemia di Waldenström Fenotipo clinico meno aggressivo Migliore risposta all’Ibrutinib

MYD 88 L 265 P nelle neuropatie paraproteinemiche Neuropatia periferica Reclutati 20 pazienti Picco monoclonale Ig. M Anticorpi anti MAG ( Glicoproteina associata alla mielina) Ricerca della mutazione MYD 88 L 265 P 8 MYD 88 L 265 P 12 MYD 88 WT 8 anti MAG – (equamente distribuiti tra portatori o no della mutazione)

Obiettivo dello studio Indagare se la mutazione MYD 88 L 265 P induca manifestazioni fenotipiche di esordio e decorso caratteristiche della neuropatia sia a livello clinico che elettrofisiologico

Pazienti e Metodi (I) • Reclutati 20 pazienti con diagnosi di polineuropatia e presenza di picco monoclonale Ig. M • Esecuzione test genetico per ricerca della mutazione 10 MYD 88 WT 10 MYD 88 L 265 P • Confronto tra i pazienti al momento della diagnosi (T 0) e dopo 1 anno (T 1)

Pazienti e Metodi (II) 1) Clinico 2) Strumentale Lieve Grave MRC > 3 MRC < 3 Riesce a deambulare Non riesce a deambulare Livello totale Ig. M Tipo di catene leggere Titolo degli anticorpi anti MAG Intervallo tra il rilievo della malattia ematologica e la comparsa dei sintomi neurologici (ΔGN) • Esami elettroneurografici • •

Risultati (I) Valore totale delle Ig. M MYD 88 WT MYD 88 L 265 P 702, 1± 188, 2 mg/dl di 762, 2± 445, 7 mg/dl No differenze significative Tipo di catene leggere nel siero Tipo di catena leggera MYD 88 WT MYD 88 Mutato Ig. M Kappa 6 8 Ig. M Lambda 2 2 Ig. M Kappa e Lambda 2 0

Risultati (II) Anticorpi anti MAG Anti MAG MYD 88 WT MYD 88 Mutato Negativo 7 5 Positivo 3 4 No differenze significative tra i due gruppi ms * * La latenza sensitiva distale del nervo ulnare al tempo T 1 è maggiore nel gruppo di pazienti con positività agli anticorpi anti MAG (p<0, 05) Anti MAG negativo Anti MAG positivo 2, 7± 0, 4 ms 3, 6± 1, 1 ms

Risultati (III) Intervallo tra rilievo gammopatia e insorgenza neuropatia (ΔGN) No differenze significative MYD 88 WT MYD 88 L 265 P 20, 4± 28, 6 mesi 34, 8± 39, 5 mesi Clinica MYD 88 Neuropatia lieve (MRC > 3) Neuropatia Grave (MRC < 3) T 0 T 1 Wild type 3 2 7 8 Mutato 8 8 2 2 I pazienti MYD 88 mutato hanno una neuropatia più lieve a T 1 (p<0, 05)

Risultati (IV) Confronto esami elettroneurografici tra i due gruppi: nervo peroneo profondo * * Parametro MYD 88 WT MYD 88 L 265 P Ampiezza Motoria T 0 1, 1± 1, 4 m. V 5, 1± 4, 5 m. V Ampiezza Motoria T 1 0, 6± 1, 0 m. V 4, 1± 4, 2 m. V Velocità Motoria T 1 * * 8, 9± 14, 2 m/s 26, 2± 18, 1 m/s * *

Risultati (V) Evoluzione della neuropatia Parametro confrontato tra tutti i pazienti Media p Peroneo Velocità Motoria T 1 - Peroneo Velocità Motoria T 0 3, 7± 7, 2 m/s <0, 05* Parametro confrontato tra i pazienti del gruppo MYD 88 WT Media p Peroneo Velocità Motoria T 1 - Peroneo Velocità Motoria T 0 4, 4± 10, 4 m/s 0, 34 Parametro confrontato tra i pazienti del gruppo MYD 88 L 265 P Media p Peroneo Velocità Motoria T 1 - Peroneo Velocità Motoria T 0 3, 3 ± 5, 2 m/s 0, 07

Conclusioni • Non sono state rilevate differenze significative tra i due gruppi per quanto riguarda i livelli totali di Ig. M o il tipo di catene leggere presenti nel siero • La mutazione del gene MYD 88 non sembra influire sulla presenza degli anticorpi anti MAG • Gli anticorpi anti MAG determinano un fenotipo di malattia lievemente più aggressivo • La presenza della mutazione MYD 88 L 265 P determina un fenotipo di malattia meno grave.