MICI Maladies Inflammatoires Chroniques de l Intestin Manifestations

MICI : Maladies Inflammatoires Chroniques de l ’Intestin Manifestations cliniques et traitements * Introduction Définition MICI ( RCUH ) ( MC ) * Manifestations extra-digestives Manifestations articulaires - RCUH - 174 cas * MICI - Expérience régionale Expérience C. H Béziers : 1996 - 2000 - 110 cas * Traitement des MICI * Utilisation des anticorps anti TNF α Infliximab - Rémicade

MICI : Maladies Inflammatoires Chroniques de l ’Intestin Manifestations cliniques et traitements * Introduction Définition MICI ( RCUH ) ( MC ) * Manifestations extra-digestives Manifestations articulaires - RCUH - 174 cas * MICI - Expérience régionale Expérience C. H Béziers : 1996 - 2000 - 110 cas * Traitement des MICI * Utilisation des anticorps anti TNF α Infliximab - Rémicade

MALADIE INFLAMMATOIRE CHRONIQUE DE L ’INTESTIN ( MICI ) - Ensemble de lésions élémentaires : - Cliniques - Biologiques - Histologiques - Stratégie du score : - Maladie de Crohn - Recto colite ulcéro hémorragique ( RCUH ) - Colites indéterminées

Bases multifactorielles des MICI Elson -¨Proceeding - 1998 Facteurs immunologiques Inflammation non spécifique Facteurs génétiques environnementaux Lésions tissulaires Réparation tissulaire

SCHEMA GENERAL DE LA PHYSIOPATHOLOGIE DES MICI - Tabac - Bactérien - Alimentation Génétique - Viral - Stress - Flore intestinale Activation anormale du système immunitaire intestinal ( cytokines ) Immuno-supresseurs Anti-corps anti TNF α Corticoïdes Inflammation intestinale chronique Salicylés Lésions des muqueuses Signes cliniques

DIAGNOSTICS DIFFERENTIELS DES MICI. • Vascularite. BEHCET. P. A. N • Colite microscopique. Colites collagènes • Bactérie Yersinia - Campylobacter - Salmonelle • Colite post-antibiotique KLEBSIELLA - CLOSTRIDIUM • Parasite - Amibe • Virus - HERPES - CMV ( HIV) • Colite et lésions gréliques ischémiques et radiques • Lésions médicamenteuse AINS - METHOTREXATE - Colon et grèle • Colite toxique. Cocaïne

DIAGNOSTIC MORPHOLOGIQUE DES MICI 2 cadres de référence

PRINCIPAUX CARACTERES DIFFERENTIELS DE LA MALADIE DE CROHN ET DE LA RECTO-COLITE ULCERO HEMORRAGIQUE - I (MORSON) RCUH Localisation des lésions Continues MC Discontinues Rectum toujours atteint 50% Rectum normal Sténoses fibreuses Non Oui Fistule Jamais spontanée 10% Inflammation séreuse Absente Habituelle Lésions anales Moins de 5% 75 % Inflammation Muqueuse, sous-muqueuse Transmurale

PRINCIPAUX CARACTERES DIFFERENTIELS DE LA MALADIE DE CROHN ET DE LA RECTO-COLITE ULCERO HEMORRAGIQUE - II (MORSON) RCUH MC Epaisseur sous muqueuse Normale ou Mucosécrétion Très altérée Peu altérée Lymphangiectasie Non Oui Hyperplasie neuronale Non Oui Granulome épithéloïde Non Oui à 60 % Hyperplasie lymphoïde Focale Diffuse

SCORE SDEC - Système Diagnostic des Entérocolites Chroniques ( MICI) 20 Score MC 9 7 9 Score RCUH 20 BERNADES - Gastoenterol Clin Biol - 1978

INDICE DE BEST Crohn ’s Disease Activity Index ( CDAI ) Nombre de selles - Douleurs abdominales - Bien-être Manifestations extra-digestives Traitement anti-diarrheïque Masse abdominale Hématocrite Poids CDAI < 150 MC Inactive CDAI > 150 MC active CDAI > 450 MC active sévère

VARIANTES EPIDEMIOLOGIQUES DES MICI EN EUROPE - RCUH et MC • Diminution des fréquences MICI du Nord au Sud • Augmentation de l ’incidence des M. C • Accroissement des MC chez les jeunes • M. C : apparition précoce des lésions gréliques et plus tardive pour les lésions coliques • M. C : augmentation des lésions coliques droites

FREQENCE DES MICI DANS LES DIFFERENTS PAYS D ’EUROPE SHIVANANDA - Gut - 1996 Fréquence / 100. 000 habitants

Facteurs diminuant le risque de RCUH Risques - Appendicectomie 3 fois plus faible - P < 0. 001 - Résidence : Ville 2 fois plus faible - P < 0. 01 - Tabac , Nicotine Protection ? - P : N. S UZAN - Gastroenterol Clin Biol - 2001

LOCALISATION M. C SUIVANT L ’AGE

MC - Gravité des formes familiales Résections plus précoces que dans les formes sporadiques Formes familiales : 152 cas Formes sporadiques : 1164 cas Immuno-suppresseurs : même précocité Corbonnel and Coll - Gastroenterology - 1996

Maladie de Crohn.

Facteurs prédictifs de la récidive de RCUH après une poussée. ( 74 cas ) * Risque de récidive à 12 mois : 80 % chez les femmes - 25% chez les hommes * Risque de récidive suivant l ’âge à 12 mois : < 30 ans : 75 % - > 50 ans : 25 % * Risque de récidive à 12 mois - Biopsie rectale : Infiltration plasmocytaire: si présence : 80% de récidive si absence : 25% de récidive BITTON - Gastroenterology - 2001

MICI - MALADIE PRE-CANCEREUSE - CANCER COLO-RECTAL RIBEIRO - Ann. Surg. - 1996 • RCUH Extension et durée d ’évolution - 0. 5 à 1 % / an Tumeurs multiples : 12 % • MC Risque faible Ancienneté - Etendue -résistance aux traitements Risque possible : grêle - estomac • IMMUNO- SUPRESSEURS Pas d ’augmentation du risque de cancer

MICI : Maladies Inflammatoires Chroniques de l ’Intestin Manifestations cliniques et traitements * Introduction Définition MICI ( RCUH ) ( MC ) * Manifestations extradigestives Manifestations articulaires - RCUH - 174 cas * MICI - Expérience régionale Expérience C. H Béziers : 1996 - 2000 - 110 cas * Traitement des MICI * Utilisation des anticorps anti TNF α Infliximab - Rémicade

MANIFESTATIONS EXTRA-INTESTINALES DES MICI - Associe aux manifestations digestives : - Erythème noueux - Aphtes - Nécrose cutanée - Lésions oculaires - Atteintes articulaires - Associe à la malabsorption - atteinte du grêle - Lithiase rénale oxalique - Ostéomalacie - Ostéonécrose - Divers : - Cholangite sclérosante - Manifestations respiratoires - Bronchiolite

MANIFESTATIONS ARTICULAIRES DE LA RCUH 174 malades 107 ( 61 % ) sans trouble articulaire 67 ( 39 % ) avec troubles articulaires 28 ( 16 % ) Périphérique 25 ( 14 % ) Axiale 14 ( 9 % ) Mixte Gislon - coll Gastroenterol Clin Biol - 1986

CARACTERES DES ATTEINTES ARTICULAIRES Atteinte périphérique : Arthrite aiguë, douloureuse, chaude - 93 % polyarticulaire - 65 % bilatérale - 50 % genou - coude Atteinte sacro-iliaque : Douleur non constante - Radio - Stade I : Condensation mineure berge 20 % - Stade II : Discrète ulcération berge 25 % - Stade III : Condensation importante 50 % - Stade IV : Disparition interligne 5 % Spondylarthrite ankylosante - Très rare - 2 %

MANIFESTATIONS ARTICULAIRES ET POUSSEES AIGUES DE RCHU Lors des poussées aigues - 91 % : formes périphériques - Le plus souvent / femmes - Très souvent dès la première poussée - 18 % : formes axiales - 85 % : formes mixtes En absence de poussées aigues - 82 % : formes axiales - 6 % : manifestations périphériques

ATTEINTES ARTICULAIRES LORS DES MICI CONCLUSIONS - Atteinte périphérique: - pousées aiguës- - ne concerne ni les formes les plus graves ni les plus étendues - Atteinte axiale - Souvent isolée. Plus jeune. Précède les troubles intestinaux - Forme plus grave et plus précoce - Manifestations mixtes - Colectomie totale lors de la RCUH - Anastomose iléo-anale : guérison arthrite périphérique ( 8 cas / 8 ) - Anastomose iléo-rectale : guérison arthrite périphérique ( 2 cas / 4 ) - Pas de modification des formes axiales ( 3 cas / 3)

MICI : Maladies Inflammatoires Chroniques de l ’Intestin Manifestations cliniques et traitements * Introduction Définition MICI ( RCUH ) ( MC ) * Manifestations extradigestives Manifestations articulaires - RCUH - 174 cas * MICI - Expérience régionale Expérience C. H Béziers : 1996 - 2000 - 110 cas * Traitement des MICI * Utilisation des anticorps anti TNF α Infliximab - Rémicade

Enquête MICI - Hérault Nouveaux cas diagnostiqués en 1997 V. Hyrailles - Montpellier

Enquête MICI - Hérault Nouveaux cas diagnostiqués en 1997 RCUH * 23 cas : Femmes : 15 Hommes: 8 * Age moyen : 38 ans * Localisation : Rectum: 21 % Pancolite: 18 % M. C * 30 cas Femmes : 18 Hommes : 12 * Age moyen : 37 ans * Localisatioin : Iléo-colique : 26 % - Iléon : 50 % - Colon : 24 %

M. I. C. I - SUIVI AU CENTRE HOSPITALIER DE BEZIERS 1996 - 2000 110 CAS - Informatisation des dossiers - Elimination des doublons - Chronicité de la pathologie > 6 mois - Elimination des colites radiques, ischémiques, infectieuses - Précision du diagnostic : Critères cliniques, topographiques, évolutifs, histologiques Maladie de Crohn- 58 cas - 46 % hommes RCUH - 40 cas - 63 % hommes Forme indéterminée - 12 cas

REPARTITION DES MICI Centre hospitalier de Béziers - 1996 - 2000

MICI CH BEZIERS Répartition selon l ’âge lors du diagnostic

3 FORMES FAMILIALES DE MICI Père 46 ans Fils 27 ans Rectite hémorragique Crohn Mère 58 ans Fille 38 ans Crohn RCUH Sœur 36 ans Sœur 35 ans Crohn

MANIFESTATIONS EXTRA-DIGESTIVES DES M. I. C. I

COMPLICATIONS SURVENANT EN COURS DE MICI ** P < 0, 001

CAUSES DECES CROHN Perforation sigmoïde 3 décès ( 85 ans ) Accident Purinetol ( 60 ans ) Cholangite sclérosante ( 39 ans ) RCUH Embolie pulmonaire ( 79 - 89 ans ) 8 décès Accident vasculaire cérébral ( 88 ans ) Infarctus du myocarde ( 56 - 79 ans ) Cirrhose ( 70 ans ) Lymphomes coliques Cancer colique ( 67 ans ) ( 71 ans )

INTERVENTIONS CHIRURGICALES MC - 58 CAS PATIENTS OPERES : 40 cas - Résection iléocolique 12 - Résection grèle seul 8 - Résection colon seul 7 - Résections consécutives 7 - Fissure, abcès anal 14 - Bride - Dilatation 3 6

DATE DES RESECTIONS CHIRURGICALES PAR RAPPORT AU DEBUT DE LA MALADIE MC < 5 ANS 16 20 patients 5 à 10 ans 2 ( + 4 seconde résection ) > 10 ans 2 ( + 3 seconde résection) RCUH Colectomie totale ( 7 ) - iléo-rectale ( 1 ), iléo-anale ( 6 ) 7 patients < 5 ans 5 à 10 ans > 10 ans 3 2 2

TRAITEMENT DES MICI - C. H Béziers

MICI : Maladies Inflammatoires Chroniques de l ’Intestin Manifestations cliniques et traitements * Introduction Définition MICI ( RCUH ) ( MC ) * Manifestations extradigestives Manifestations articulaires - RCUH - 174 cas * MICI - Expérience régionale Expérience C. H Béziers : 1996 - 2000 - 110 cas * Traitement des MICI * Utilisation des anticorps anti TNF α Infliximab - Rémicade

HISTOIRE NATURELLE DE LA M. C 1 ° Poussée 1 ° poussée Traitement médical Complications Abcès, occlusion 40 % à 5 ans Forme sub-aigue Forme quiescente Rémission sub-aigues 10 % 50 % 40 % à 5 ans Chirurgie 30 % à 5 ans Traitement d ’entretien +/- immunosuppresseurs Récidive 30 % Plus précoce et plus grave si + précoce, + grave si - 1° poussée grave - 1 ° poussée grave - sujet jeune - Sujet jeune

GOLD STANDARD THERAPEUTIQUE DES MICI • Induction de la rémission • Maintien de la rémission • Guérison des atteintes muqueuses • Restauration et maintien d ’une nutrition normale • qualité de vie • Sélection des patients chirurgicaux

Traitement de la M. C suivant l ’activité de la maladie MODEREE ACTIVE SEVERE Antibiotiques ( I. V ) Mésalazine Corticoïdes Immuno-suppresseurs Corticoïdes ( I. V ) Immuno- suppresseurs Rémicade Chirurgie

Traitement par le Méthotrexate dans les formes chroniques actives de la maladie de Crohn FEAGAN - N. Eng. J. Med - 2000 76 malades - CDAI < 150 36 malades 40 malades Placebo Méthotrexate - 15 Mg/ s 40 semaines 35 % rémission 75 % rémission P < 0. 01 Contre-indications : Maladies hépatique; pulmonaire; diabète; insuffisance rénale; antécédent de cancer; grossesse; paternité

STRICTUROPLASTIE M. C Méta-analyse 560 patients 1825 stricturoplasties Sténoses : 33% iléon - 33 % jéjuno-iléale - 33% jejunum Mortalité : 0 % - Morbidité faible - fistule : 4 % Récidive de sténose sur la stricturoplastie < 10 % des cas TICHANSKY - Dis. Col. Rect - 2000

MICI : Maladies Inflammatoires Chroniques de l ’Intestin Manifestations cliniques et traitements * Introduction Définition MICI ( RCUH ) ( MC ) * Manifestations extradigestives Manifestations articulaires - RCUH - 174 cas * MICI - Expérience régionale Expérience C. H Béziers : 1996 - 2000 - 110 cas * Traitement des MICI * Utilisation des anticorps anti TNF α Infliximab - Rémicade

Intérêt des anticorps anti-TNF α INFLIXIMAB -REMICADE Anticorps chimérique monoclonal Anti-TNF α Anti TNF α Neutralisation ciblée du processus inflammatoire Tumeur Necrosis Factor Tumeur necrosis factor Actions : - Polyarthrite rhumatoide - Maladie de CROHN

MECANISME INFLAMMATION CHRONIQUE Lymphocyte T Cytokine régulatrice Cytokines Pro-inflammatoires Anti- inflammatoires IL 12 - IL 16 IL 13 - IL 10 TNF α IL 1 - IL 17 Effet systémique PGE 2 - chimiokyne Effet local Inflammatoire Fièvre GB + Plaquettes + néo- vascularisation

ACTIONS ATTRIBUEES AU TNF α VON DEVENTER - GUT - 1997 - Macrophage Cytokine inflammatoire - Endothélium Infiltration cellulaire Cellule inflammatoire Hyperleucocytose - Fibroblastes CRP sérique Synthèse collagène - Epithelium Altération de la barrière épithéliale Perméabilité

Etude des cytokines pro-inflammatoires ( TNF α ) lors de M. C en rémission ( biopsies coliques ) - 92 patients Rémissions prévisibles SCHREIBES - Lancet - 1999

LIEU D ’ACTION DES INHIBITEURS Antigène Cytokine régulatrice Inhibiteur Phosphodiesthérase (THALIDOMIDE) TNF α Anti- TNF α ( INFLIXIMAB) Cytokine IL 1 - IL 17 INFLAMMATION

Efficacite Infliximab lors de la M. C active - 90 cas Crohn Disease Endoscopic Index ( CDEI ) * * MC CABE - Gastroenterology - 1996

EFFICACITE INFLIXIMAB LORS DE LA MC ACTIVE CROHN DISEASE ACTIVITY INDEX ( CDAI ) 108 cas Modérés - Sévères Résistants : Corticoïdes / AZA / MET Réponse non dose- dépendante - Réponse prolongée TARGAN - NEW ENG- J - MED ** *

EFFICACITE INFLIXIMAB LORS DE LA M. C ACTIVE INJECTIONS REPETEES A : S 0 - S 12 - S 20 - S 28 - S 36 CDEI - Sous immunosuppresseur - 76 cas 1 - Amèliore la réponse aux immunosupresseurs 2 - Maintient la réponse 3 - Tolérance identique RUTGEERTS - Gastroenterology - 1999

EFFICACITE INFLIXIMAB SUR LES FISTULES DE LA M. C INJECTIONS REPETEES DE PLACEBO ET INFLIXIMAB: 5 mg - 10 mg / S 0 - S 2 - S 6 94 cas Fistule > 3 mois PRESENT - New Eng J. Med - 1999

EFFETS INDESIRABLES DE L’INFLIXIMAB 911 patients 3 ans de suivi - Précoces : - Fatigue, céphalée, Vertige, nausée, diarrhée - A Moyen terme : - Infection : Virale - bactérienne - cholecystite - Allergie - Anticorps anti ADN - Anémie - Dépression - Urticaire - dermatite - Bouffées de chaleur - Bradycardie -Tardif : Inconnu ? ? ? Lymphome - Myélome MOUGENEL et coll - Hepatol Gastro - 2000

CONCLUSION REMICADE : ACTION PRECOCE SUR LA M. C • Amélioration clinique de 50 à 80 % • efficacité des immuno-supresseurs • Guérison des fistules • actes chirurgicaux temps d ’hospitalisation • Amélioration de la qualité de vie • impact économique à court terme TARGAN - New. Eng. J. Med - 1997

Merci de votre attention A demain.