Klostridiov enterokolitida nov monosti terapie Pavel ermk 1

Klostridiová enterokolitida – nové možnosti terapie Pavel Čermák 1 Otakar Nyč2 1 Thomayerova nemocnice Praha – Krč, 3. LF UK 2Ústav lékařské mikrobiologie 2. LF UK a FN Motol

Clostridium difficile • Závažné nosokomiální infekce související s ATB terapií • Rizikové faktory 1 Ø Ø Doba hospitalizace Závažné základní onemocnění Věk Předchozí nebo stávající terapie ATB – cefalosporiny, fluorochinolony • Zvyšující se počty relapsů, mortalita, morbidita • Faktory virulence Ø Toxiny A a B (geny cdt. A, cdt. B) Ø Binární toxin – nejasná role, podpora tox. A a B 2 1 Bartlett JG and Gerding DN (2008). Clinical recognition and diagnosis of Clostridium difficile infection. Clin Infect Dis 46: S 12 -8. 2 Geric B, Carman RJ, Rupnik M, Genheimer CW, Sambol SP, Lyerly DM et al (2006). Binary toxin–producing, large clostridial toxin–negative Clostridium difficile strains are enterotoxic but do not cause disease in hamsters. J Infect Dis 193(15): 1143 -50. Soláň 2016

Clostridium difficile - terapie • Doporučený postup 1 Ø Vysazení širokospektrých ATB / náhrada úzkospektrými ATB Ø rehydratace Ø ATB terapie o Metronidazol o Vankomycin o Fidaxomycin Ø Chirurgické řešení – toxický megakolon • Fekální bakterioterapie („transplantace stolice“) Ø Módní vlna, řada úspěchů Ø Nevyjasněné aspekty – standardizace, kontrola kvality, riziko přenosu střevních infekcí 1 Doporučený postup diagnostiky a léčby kolitidy vyvolané Clostridium difficile Soláň 2016

Chmel – Humulus lupulus • Nejspíše z Asie, Kavkazu • Řád Rosales, čeleď Cannabaceaes (konopivité), blízký příbuzný konopí • 1. stol. př. n. l. Plinius – první popis Ø 8 -9. stol. Německo písemné doklady pro vaření piva, chmel začali používat první Slované Ø medicína – 11. stol. arabský lékař Mesue • Účinky Ø Ø sedativní antiseptické antikancerogenní estrogenní • Toxicita Ø alergie, kontaktní dermatitida Ø LD 50: 500 – 3500 mg/kg (Zanoli a Zavatti 2008) Soláň 2016

Látky obsažené v chmelu Ø Chmelové pryskyřice • = hořké kyseliny • α kyseliny (2, 3) – humulon, isohumulon, kohumulon, adhumulon • β kyseliny (1) – lupulon, adlupulon, kolupulon • Antimikrobní účinky ü ü G+ bakterie, anaeroby, houby, plísně, protozoa, některé viry neúčinné na většinu G- bakterií Výzkum pro potravinářský průmysl – ochrana potravin Účinky na C. perfringens – pokles množství DNA ve střevě kuřat a dobytka Soláň 2016

Látky obsažené v chmelu Ø Chmelové třísloviny • Flavonoidy, prenylflavonoidy • Xanthohumol • Antimikrobní účinky ü ü G+ bakterie – S. aureus, MRSA, enterokoky anaerobní bakterie inhibice HIV-1, HCV, HSV-1, HSV-2, CMV houby, plísně, protozoa, plasmodia • Polyfenoly Ø 6 -prenylnaringenin Ø 8 -prenylnaringenin Ø velmi silné fytoestrogeny (nejsilnější…. ) Soláň 2016

Účinky látek z chmelu na C. difficile • testováno 29 kmenů C. difficile, vše toxigenní kmeny (ribotypy 001 a 176) Ø Podpopřeno projektem GAČR No. 14 -10233 S • předběžné výsledky MIC (medián) α kyseliny mg/l β kyseliny mg/l Xanthohumol mg/l C. difficile MIC 682 (256 -1024) 30 (4 – 72) 64 (16 – 128) C. difficile MBC 1023(512 -1024) 48 (8 – 128) 64 (32 – 128) • Xanthohumol – ostré break pointy, MBC = MIC Soláň 2016

Mechanismus účinku, farmakokinetika • Beta hořké kyseliny – blokáda protonové pumpy, okyselení cytoplasmy bakteriální buňky 1 • Alfa hořké kyseliny a xantohumol – mechanismus účinku není znám • Farmakokinetika xanthohumolu 2 – zvířecí model Ø 11% se vstřebá po p. o. aplikaci Ø 89% zůstává ve střevě v nezměněném stavu Ø Přeměna v játrech na glurinidy a hydroxylované metabolity 1 Matoulková D, Sigler K, Němec M (2010). Vliv tetrahydr-iso-α-hořkých kyselin na růst bakterií kazících a nekazících pivo. Kvasny prum 56(10): 396 -403. 2 Liu M, Hansen PE, Wang G, Qiu L, Dong J, Yin H, Qian HZ, Yang M, Miao J (2015). Pharmacological Profile of Xanthohumol, a Prenylated Flavonoid from Hops (Humulus lupulus), Molecules 20(1): 754 -779. Soláň 2016

Stabilita sekundárních metabolitů chmele xanthohumol • Vysoké teploty, kyslík – isomerizace, vznik isoproduktů Ø Vyšší rozpustnost ve vodě, ztráta antimikrobních účinků • Postupná přeměna na prenylnaringeniny (fytoestrogeny) • „Multiantibiotická kaskáda“ – účinek na mikroorganismy, poté na hmyz (odlišná filosofie obrany – apoptóza části těla) Soláň 2016 8 -prenylnaringenin

Možnosti využití hořkých kyselin a xanthohumolu • První fáze využití rostlinných produktů 1. 2. 3. Využití rostliny jako celku Izolace účinné chemické látky Příprava derivátů - léky • Výsledky grantového projektu MZe QI 101 B 090 • Převaha estrogenních účinků…. Soláň 2016

Závěr • chmel obsahuje látky působící na C. difficile • zejména xanthohumol je vysoce účinný na toxigenní kmeny C. difficile • zatím problematické celkové použití těchto látek (ve vodě nerozpustné) • nové možnosti pro terapii lokálních infekcí. Soláň 2016

…děkuji za pozornost