Glucocorticoide im septischen Schock Christian Madl Universittsklinik fr

Glucocorticoide im septischen Schock Christian Madl Universitätsklinik für Innere Medizin III Intensivstation 13 H 1 AKH-Wien christian. madl@meduniwien. ac. at

Wirkung der Glucocorticoide Physiologische Wirkung - Pharmakologische Wirkung 1. Glucocorticoidwirkung: Gluconeogenese ↑ u. Glykogenspeicher ↑ Kataboler Proteinabbau ↑ Lipolyse ↑ 2. Mineralocorticoidwirkung: Natriumretention ↑ EZV ↑ Kaliumausscheidung ↑ Calcium u. Phosphatausscheidung ↑ 3. Antiinflammatorische Wirkung 4. Antiproliferative Wirkung 5. Immunsuppressive Wirkung

Antiinflammatorische Wirkung der Glucocorticoide Frühphase: Hemmung der Ödembildung, Hyperämie und leukozytären Infiltration Spätphase: Hemmung der Fibroblasten. Proliferation und Kollagen. Ablagerung Immunverstärkend: In physiologischem Bereich: Hemmung von Zytokinen und Interleukinen Hochregulation der Rezeptorsensitivität Suter P, New Engl J Med 2006

Glucocorticoid ist nicht gleich Glucocorticoid ! Glucocorticoid- Mineralocorticoid- Antiinflammat. wirkung Cortisol (Hydrocortison) 1 1 1 Prednisolon (Solu-Dacortin®; 4 0, 6 3 Methylprednisolon (Urbason®) 5 0, 5 6 Betamethason (Celestan®) 25 0 k. A. Dexamethason (Fortecortin®) 30 0 26 Fludrocortison (Astonin-H®) 8 125 12 Aprednislon®)

Nebennierenrinde und endogenes Glucocorticoid Cortisol • Physiologische Basalbedingungen: Cortisolsekretion 10 bis 30 mg/d • Stress, Trauma, Schock, Sepsis: Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse: Steigerung der Kortisolproduktion als physiol. Stressreaktion • Stressdosis: 10 – 20 fache Steigerung der Kortisolproduktion Cortisol (Hydrocortison) 200 – 300 mg/24 h

Stress-Dosis der Glucocorticoide physiologischer Bereich mg/24 h Stress-Dosis mg/24 h Cortisol (Hydrocortone®) 10 - 30 mg 200 - 300 mg Prednisolon (Solu-Dacortin®) 2, 5 - 7, 5 mg 50 - 75 mg 2 - 6 mg 40 - 60 mg Betamethason (Celestan®) 0, 4 - 1, 2 mg 8 - 12 mg Dexamethason (Fortecortin®) 0, 3 - 1 mg 6 - 10 mg Methylprednisolon (Urbason®)

Glucocorticoide bei septischem Schock Frühzeitige Hochdosis-Therapie 8 randomisierte Studien 1963 - 1988 1125 Patienten Einschluß: median < 2 h (0 -17, 5 h) Dauer: median 1 Tag (4 h-72 h) Dosis: 23. 975 mg (7. 000 -42. 000 mg) Verschlechterung der Überlebensrate: 0. 89 (CI 0. 82 – 0. 97) p=0. 008 Minneci, Ann Intern Med 2004

Glucocorticoide bei septischem Schock • 40 Patienten (20/20) • 100 mg Hydrocortison iv • 0, 18 mg/kg/h Hydrocortison während Vasopressoren-Th. • Beendigung der Vasopressorentherapie: 2 d Hydrocortison 7 d Plazebo • Trend: frühere Auflösung des Organversagens • Kein Unterschied: 1 -Jahres Mortalität Briegel, Crit Care Med 1999

Glucocorticoide bei septischem Schock 299 Patienten (150/149) 4 x 50 mg Hydrocortison iv + Fludrocortison 50 ug/d für 7 d ACTH Test: 229 Pat. (76%) Nonresponder (= rel. NNR-Insuffizienz) Mortalität bei Nonrespondern Keine Vasopressoren am 28 d Placebo Cortison 63% 40% 53% 57% p=0. 02 p=0. 001 Bei Respondern KEIN signifikanter Unterschied !! Annane, JAMA 2002

Glucocorticoide bei septischem Schock Frühzeitige Hochdosis-Therapie 8 randomisierte Studien 1963 - 1988 1125 Patienten Therapie mit Stress-Dosis bei Vasopressoren 4 randomisierte Studien 1998 - 2002 435 Patienten Einschluß: median < 2 h (0 -17, 5 h) median 23 h (> 2 - > 48 h) Dauer 1: median 1 Tag (4 h-72 h) median 6 d (3 – 7 d) Dosis 1: 23. 975 mg (7. 000 -42. 000 mg) 1 Dauer 1. 209 mg (900 – 1500 mg) und Dosis vor Beginn einer stufenweisen Cortison-Dosisreduktion

Glucocorticoide bei septischem Schock Frühzeitige Hochdosis-Therapie 8 randomisierte Studien 1963 - 1988 1125 Patienten Therapie mit Stress-Dosis bei Vasopressoren 4 randomisierte Studien 1998 - 2002 435 Patienten Einschluß: median < 2 h (0 -17, 5 h) median 23 h (> 2 - > 48 h) Dauer: median 1 Tag (4 h-72 h) median 6 d (3 – 7 d) Dosis: 23. 975 mg (7. 000 -42. 000 mg) 1. 209 mg (900 – 1500 mg) Verbesserung der Überlebensrate: 1. 23 (CI 1. 01 – 1. 50) p=0. 036 Raschere Schockreversibilität: 1. 71 (CI 1. 29 – 2. 26) p < 0. 001 Minneci, Ann Intern Med 2004

Glucocorticoide bei septischem Schock Dosis und Mortalität Minneci, Ann Intern Med 2004

Glucocorticoide bei septischem Schock CORTICUS Study Corticosteroid Therapy of Septic Shock – A Multi-National, Prospective, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study seit März 2002: geplant n=800; Hauptzielparameter: 28 d Mortalität bei allen Nonrespondern auf ACTH ( < 9 mcg/dl nach ACTH) Abbruch nach 500 Patienten (> 50% post. OP) Hydrocortison (4 x 50 mg) Placebo Mortalität 28 d 47% 38% n. s. Schockreversibilität signifikant schneller unter Cortison (p=0. 001)

Standard Operating Procedure ICU 13 H 1: Kortikosteroide im septischen Schock I Bei allen Patienten mit Septischen Schock: (SIRS Kriterien + vermuteter od. nachgewiesener Infekt + Noradrenalintherapie) 1. KEIN Corticotropin Test notwendig 2. Bei jedem Patienten initialer Bolus von 100 mg Hydrocortison 3. Anschließend Tag 1 bis inkl. Tag 5: - Pat. mit KG > 65 kg: kont. Infusion von 300 mg / 24 h - Pat. mit KG < 65 kg. Kont. Infusion von 200 mg / 24 h - Dauer der kont. Therapie mindestens 5 Tage auf ICU

Standard Operating Procedure ICU 13 H 1: Kortikosteroide im septischen Schock II 4. Tag 6 und Tag 7: - bei Absetzen der Noradrenalin-Therapie innerhalb der ersten 5 Tage: Sofortiges Absetzen der Hydrocortison-Therapie - bei Fortführung der Noradrenalin-Therapie am Tag 6: Reduktion auf: 150 mg / 24 h bzw. 100 mg / 24 h 5. Tag 8 und Tag 9: - bei Fortführung der Noradrenalin-Therapie am Tag 7: Reduktion auf: 75 mg / 24 h bzw. 50 mg / 24 h 6. ab Tag 10: Keine Hydrocortisontherapie (unabhängig vom Noradrenalinbedarf)