Prsentation de sujet de thse Ecole doctorale 393

Présentation de sujet de thèse Ecole doctorale 393 Sujet de thèse : Planification adaptative de protocoles robustes dans les modèles non linéaires à effets mixtes – Application aux études pharmacocinétiques/pharmacodynamiques des bactériophages Jérémy Seurat Directeur de thèse : Professeur France Mentré Co-encadrante : Docteur Thuy Nguyen IAME, UMR 1137, INSERM, Université Paris Diderot Journées de l’école, Saint-Malo, 23 -25 octobre 2017

Travaux de M 2 Planification de protocoles tenant compte de l’incertitude du modèle Contexte § Analyse d’essais cliniques par modèles non linéaires à effets mixtes (MNLEM) • Exploitation de la richesse des données longitudinales de tous les sujets § Importance du choix de protocoles • Nombre de sujets, de mesures par sujet, allocation des temps de mesure et des doses • Approches d’évaluation et d’optimisation de protocoles o Simulation d’essais cliniques : coûteuse en temps o Évaluation de la Matrice d’Information de Fisher (FIM) 1 1 : Mentré F. et al. , Biometrika, 1997 2

Travaux de M 2 Planification de protocoles tenant compte de l’incertitude du modèle ? § Objectif : Développer une approche de planification de protocole robuste § Exemple d’application : données binaires répétées Nombre de mesures/sujet n = 4 (parmi les temps de 0 à 12 mois) Temps de mesure ξ=(t 1, t 2, t 3, t 4) t 1 = 0, t 4 = 12 mois (fixés) t 2, t 3 optimisés parmi 11 temps de 1 à 11 Contraintes ξ=(0, 4, 8, 12) ξ=(0, 1, 10, 12) 3

Travaux de M 2 Planification de protocoles tenant compte de l’incertitude du modèle Méthodes Paramètres d’intérêt Critère pour un modèle donné Critère « combiné » pour plusieurs modèles candidats Tous les paramètres de population D-optimalité 3 CD-optimalité 5 -7 Sous-ensemble de paramètres DS-optimalité 3 CDS-optimalité Compromis DDS-optimalité 4 CDDS-optimalité 2 : Riviere M-K. et al. , Biostatistics, 2016 3 : Atkinson AC. et al. , Optimum experimental designs, with SAS, 2007 4 : Atkinson AC. and Bogacka B. , Technometrics, 1997 5 : Atkinson AC. et al. , J Stat Plan inference, 2008 6 : Nguyen TT. et al. , Pharm Stat, 2016 7 : Loingeville F. et al. , ICB Seminar, 2017 4

Travaux de M 2 Planification de protocoles tenant compte de l’incertitude du modèle Résultats Protocoles Doptimaux ξD, 1=(0, 2, 11, 12) 1. 2. 3. 4. Linéaire Loglinéaire Quadratique Emax sigmoïde 5

Travaux de M 2 Planification de protocoles tenant compte de l’incertitude du modèle Résultats Protocoles Doptimaux ξD, 1=(0, 2, 11, 12) ξD, 2=(0, 1, 8, 12) ξD, 3=(0, 4, 5, 12) ξD, 4=(0, 6, 11, 12) 1. 2. 3. 4. Linéaire Loglinéaire Quadratique Exponentiel 6

Travaux de M 2 Planification de protocoles tenant compte de l’incertitude du modèle Résultats D-efficacité M 1 Linéaire M 2 Loglinéaire M 3 Quadratique M 4 Exponentiel ξD, 1=(0, 2, 11, 12) 100 % 89, 8 % 81, 2 % 70, 6 % ξD, 2=(0, 1, 8, 12) 93, 2 % 100 % 87, 5 % 78, 7 % ξD, 3=(0, 4, 5, 12) 91, 6 % 83, 9 % 100 % 64, 6 % ξD, 4=(0, 6, 11, 12) 82, 9 % 80, 2 % 96, 0 % 100 % Protocole D-optimal du modèle a priori Modèle final 7 D-efficacité : rapport de la D-optimalité d’un protocole ξ sur celle du protocole D-optimal ξD, m du modèle m

Travaux de M 2 Planification de protocoles tenant compte de l’incertitude du modèle Résultats D-efficacité M 1 Linéaire M 2 Loglinéaire M 3 Quadratique M 4 Exponentiel ξD, 1=(0, 2, 11, 12) 100 % 89, 8 % 81, 2 % 70, 6 % ξD, 2=(0, 1, 8, 12) 93, 2 % 100 % 87, 5 % 78, 7 % ξD, 3=(0, 4, 5, 12) 91, 6 % 83, 9 % 100 % 64, 6 % ξD, 4=(0, 6, 11, 12) 82, 9 % 80, 2 % 96, 0 % 100 % ξCD=(0, 5, 11, 12) 86, 0 % 80, 5 % 97, 7 % 95, 8 % Protocole D-optimal du modèle a priori Modèle final 8 D-efficacité : rapport de la D-optimalité d’un protocole ξ sur celle du protocole D-optimal ξD, m du modèle m

Travaux de M 2 Planification de protocoles tenant compte de l’incertitude du modèle Résultats D-efficacité M 1 Linéaire M 2 Loglinéaire M 3 Quadratique M 4 Exponentiel ξD, 1=(0, 2, 11, 12) 100 % 89, 8 % 81, 2 % 70, 6 % ξD, 2=(0, 1, 8, 12) 93, 2 % 100 % 87, 5 % 78, 7 % ξD, 3=(0, 4, 5, 12) 91, 6 % 83, 9 % 100 % 64, 6 % ξD, 4=(0, 6, 11, 12) 82, 9 % 80, 2 % 96, 0 % 100 % ξCD=(0, 5, 11, 12) 86, 0 % 80, 5 % 99, 4 % 95, 8 % ξCDDs=(0, 4, 11, 12) 91, 0 % 82, 8 % 97, 7 % 88, 2 % Protocole D-optimal du modèle a priori Modèle final 9 D-efficacité : rapport de la D-optimalité d’un protocole ξ sur celle du protocole D-optimal ξD, m du modèle m

Travaux de M 2 Planification de protocoles tenant compte de l’incertitude du modèle Résultats ξstd=(0, 4, 8, 12) NSNmoyen (ξstd) = 358 ξCDDs=(0, 4, 11, 12) NSNmoyen (ξCDDs) = 274 10

Sujet de thèse Projet de recherche Travaux de méthodologie : Développer une approche robuste et adaptative tenant compte de l’incertitude du modèle et des valeurs de paramètres Planification de design prenant en compte l’incertitude du modèle et des paramètres 7 Schéma adaptatif non robuste Incorporation de ces méthodes robustes dans la planification adaptative Avant étape 1 Modèle m. S 0 Paramètres p. S 0 Avant étape 2 Modèle m. S 1 Paramètres p. S 1 FIM Design Ξ 1(N 1, ξ 1) FIM … Design Ξ 2(N 2, ξ 2) étape 2 étape 1 Cohorte 2 Données Y 1 + Y 2 Estimations Modèle m. S 1 Paramètres p. S 1 Critère d’arrêt 7 : Loingeville F. et al. , ICB Seminar, 2017 Modèle m. S 2 Paramètres p. S 2 Critère d’arrêt 11

Sujet de thèse Projet de recherche Travaux de méthodologie : Développer une approche robuste et adaptative tenant compte de l’incertitude du modèle et des valeurs de paramètres Planification de design prenant en compte l’incertitude du modèle et des paramètres 7 Schéma adaptatif robuste Incorporation de ces méthodes robustes dans la planification adaptative § Extension du schéma de planification non Avant étape 1 Avant étape 2 Modèles M 8 robuste Paramètres P … S 0 S 1 S 0 FIMrobuste Design Ξ 1(N 1, ξ 1) S 1 FIMrobuste Design Ξ 2(N 2, ξ 2) étape 2 étape 1 Cohorte 2 Données Y 1 + Y 2 Estimations Modèles MS 1 Paramètres PS 1 Critère d’arrêt 7 : Loingeville F. et al. , ICB Seminar, 2017 8 : Lestini G. et al. , Pharm Res, 2015 Modèles MS 2 Paramètres PS 2 Critère d’arrêt • Prise en compte de l’incertitude du modèle et des paramètres à chaque étape • Méthode de « model averaging » 9 -11 • Influence du nombre d’étapes S et de la taille de chaque cohorte Ns • Étude des critères d’arrêt • Évaluation par CTS 9 : Buckland S. T. et al. , Biometrics, 1997 10 : Strömberg E. A. and Hooker A. C. , JPKPD, 2017 11 : Buatois S. et al. , PAGE meeting, 2017 12

Sujet de thèse Projet de recherche Travaux appliqués : Utiliser approche robuste et adaptative pour planifier de futures études PKPD de bactériophages pré-cliniques et cliniques § Émergence de bactéries multi-résistantes 12 : quelles solutions ? • Bactériophages : virus n’infectant que les bactéries 13, 14 • Aide aux modalités de phagothérapie : nécessité de bien caractériser la relation concentration/effet des bactériophages Études in vitro en cours Culture bactérienne Études animal sain en cours Souris Phages fluorescents Études animal infecté début 2018 Souris Phages fluorescents + bactéries bioluminescentes Futures études Autres couples phage/bactérie, animal, Homme Collaboration Institut Pasteur-IAME • Modélisation PKPD - in vitro + chez l’animal sain 12 : World Health Organization. Antimicrobial resistance global report on surveillance 2014 13 : Abedon S. et al. , Bacteriophage, 2011 14 : Debarbieux L. et al. , J Infect Dis, 2010 13

Sujet de thèse Projet de recherche Travaux appliqués : Utiliser approche robuste et adaptative pour planifier de futures études PKPD de bactériophages pré-cliniques et cliniques § Émergence de bactéries multi-résistantes 12 : quelles solutions ? • Bactériophages : virus n’infectant que les bactéries 13, 14 • Aide aux modalités de phagothérapie : nécessité de bien caractériser la relation concentration/effet des bactériophages Études in vitro en cours Culture bactérienne Études animal sain en cours Souris Phages fluorescents Études animal infecté début 2018 Souris Phages fluorescents + bactéries bioluminescentes Futures études Autres couples phage/bactérie, animal, Homme Collaboration Institut Pasteur-IAME • Modélisation PKPD - in vitro + chez l’animal sain • Modélisation PKPD - modèle murin d’infection pulmonaire 12 : World Health Organization. Antimicrobial resistance global report on surveillance 2014 13 : Abedon S. et al. , Bacteriophage, 2011 14 : Debarbieux L. et al. , J Infect Dis, 2010 14

Sujet de thèse Projet de recherche Travaux appliqués : Utiliser approche robuste et adaptative pour planifier de futures études PKPD de bactériophages pré-cliniques et cliniques § Émergence de bactéries multi-résistantes 12 : quelles solutions ? • Bactériophages : virus n’infectant que les bactéries 13, 14 • Aide aux modalités de phagothérapie : nécessité de bien caractériser la relation concentration/effet des bactériophages Études in vitro en cours Culture bactérienne Études animal sain en cours Souris Phages fluorescents Études animal infecté début 2018 Souris Phages fluorescents + bactéries bioluminescentes Futures études Autres couples phage/bactérie, animal, Homme Collaboration Institut Pasteur-IAME • Modélisation PKPD - in vitro + chez l’animal sain • Modélisation PKPD - modèle murin d’infection pulmonaire • Proposition de protocoles robustes pour futures études PKPD de bactériophages 12 : World Health Organization. Antimicrobial resistance global report on surveillance 2014 13 : Abedon S. et al. , Bacteriophage, 2011 14 : Debarbieux L. et al. , J Infect Dis, 2010 15

Merci de votre attention 16

17

18