ED 393 Epidmiologie et Sciences de lInformation Biomdicale

ED 393 Epidémiologie et Sciences de l'Information Biomédicale Modélisation des interactions protéineeffecteurs et développement de méthodes de prédiction des partenaires de ces interactions Directeur : Pr Anne-Claude Camproux Laboratoire : Molécules Thérapeutiques in silico - UMR_S 973 Équipe : Approches computationnelles pour le profilage pharmacologique Natacha CERISIER Séminaire annuel – Saint-Malo 24 au 26 Octobre 2016

Concept du Drug Design � Développement de méthodes in silico (bioinformatique, biostatistique et chémoinformatique) et d’algorithmes aidant à la conception de nouvelles molécules thérapeutiques � L’équipe se concentre sur l’analyse des interactions entre les molécules chimiques et les protéines afin d’améliorer : � la compréhension du mécanisme d’action des petites molécules chimiques � la prédiction des effets secondaires ( « off-target » ) des médicaments. 2

Structure protéique ligand � Séquence structure 3 D poche Structure 3 D � Structure doit être correctement repliée pour être fonctionnelle � Fonction peut être inhibée ou favorisée grâce à l’interaction de certains ligands 3

Contexte � Structure 3 D dans la � Concept Clé-Serrure � Zhou et al. 2015 Protein Data Bank (PDB) � poche 1 de liaison au ligand Berman et al. 2000 protéine NS 1 poche 2 de liaison au ligand 140000. 00 127 000 120000. 00 100000. 00 ? ? ? 80000. 00 Par année 60000. 00 Cumulée 40000. 00 20000. 00 1972 1977 1982 1987 1992 1997 2002 2007 2012 0. 00 4

Contexte � Structure 3 D dans la � Concept Clé-Serrure � Zhou et al. 2015 Protein Data Bank (PDB) � poche 1 de liaison au ligand Berman et al. 2000 protéine NS 1 poche 2 de liaison au ligand HEADER HYDROLASE/HYDROLASE INHIBITOR 30 -APR-15 4 ZKN ATOM 31 CD GLU U 20 -28. 590 -35. 382 -12. 380 1. 00 15. 54 C ATOM 33 OE 2 GLU U 20 -29. 576 -35. 743 -11. 706 1. 00 18. 18 O ATOM 34 N PHE U 21 -23. 753 -34. 110 -10. 387 1. 00 8. 77 N Qualité de la structure : ? ? ? � Méthodes de résolution � � Résolution � Conditions expérimentales � 5 Cristallographie, RMN Ligands, dimère, ARN, etc

Objectifs Interaction connue Descripteurs ligand Descripteurs poche Étude de la correspondance Espace des ligands descripteurs 1. 2 109 ligands possibles 1 Partenaire inconnu Prédiction de l’interaction 6 Estimation des poches pour chaque protéine

Outils et méthodes Caractérisation des poches et ligands • Approches bioinformatiques et chémoinformatique [Borrel et al. 2015 Abi Hussein et al. 2015] Flexibilité des partenaires • Dynamiques moléculaires pour les protéines Prédiction des interactions • Régression logistique • Random Forest • … Protéines : Protéase du VIH-2 Sans ligand (1 HSI) 7 Avec ligand (1 HSH)

Enjeux Prédiction des profils de poches candidates Prédiction des profils de ligands candidats connue inconnue Prédictions des interactions inattendues « off-target » • Éviter les effets secondaires [Zhou et al. 2015] • Proposer du « repurposing » [Lounkine et al. 2012, Hodos et al. 2016] Comparaison et complémentarité avec des approches d’amarrage moléculaire « Docking » (longues) • [Morris et al. 2015; Trott et al. 2010] 8

Protocole � Mise en place du jeu de données � Apprentissage sur MOAD (Hu et al. 2005) Base de données des interactions protéines ligands (9000) de bonne résolution, (<2. 5 Å) � Validation sur la PDB (130 000 structures 3 D) 9

Protocole � Mise en place du jeu de données � Analyse et quantification des partenaires poches et ligands � Analyse des propriétés des ligands : « promiscuous » vs spécifiques Partiellement fait dans la littérature : Sheridan 2010, Haupt 2013 : un ligand fixe en moyenne 6 protéines � Analyse des propriétés des poches : « promiscuous » vs spécifiques 10 A faire car descripteurs adaptés développés au sein du laboratoire

Protocole � Mise en place du jeu de données � Analyse et quantification des partenaires poches ligands � Mise en place de méthodes de prédiction des partenaires spécifiques � Regression logistique, Random forest, etc. 11

Protocole � Mise en place du jeu de données � Analyse et quantification des partenaires poches ligands � Mise en place de méthodes de prédiction des partenaires spécifiques � Complémentarité avec Docking et Dynamique moléculaires 12 Dynamique : évaluation des fonctions d’énergie au cours du temps (GROMACS) Docking : calculs des énergies d’interactions entre protéine et ligand (Autodock)

Protocole � Mise en place du jeu de données � Analyse et quantification des partenaires poches ligands � Mise en place de méthodes de prédiction des partenaires spécifiques � Complémentarité avec Docking et Dynamique moléculaires � Extension à des peptides et interactions Protéine- Protéine. 13

Merci de votre attention 14

Bibliographie Bock et Markovitz, Infection with HIV 2. AIDS (2001) Arts et al. , HIV 1 antiretroviral drug therapy. Cold Spring Harbor perspectives in medicine. (2012) Louis et al. , HIV 1 protease: structure, dynamics, and inhibition. Advances in pharmacology. (2007) van der Ende. Antiretroviral treatment of HIV 2 infected adults. HIV 2: from Biology to Clinical Practice, (2000) Zhou et al. Comprehensive prediction of drug protein interactions and side effects for the human proteome. Nature Publishing Group, (2015) R Core Team, R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing (2015) Guerois et al. , Predicting changes in the stability of proteins and protein complexes: a study of more than 1000 mutations. J Mol Biol (2002) H. M. Berman, J. Westbrook, Z. Feng, G. Gilliland, T. N. Bhat, H. Weissig, I. N. Shindyalov, P. E. Bourne The Protein Data Bank Nucleic Acids Research, (2000) Morris, G. M. , Huey, R. , Lindstrom, W. , Sanner, M. F. , Belew, R. K. , Goodsell, D. S. and Olson, A. J. Autodock 4 and Auto. Dock. Tools 4: automated docking with selective receptor flexiblity. J. Computational Chemistry (2009) O. Trott, A. J. Olson, Auto. Dock Vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization and multithreading, Journal of Computational Chemistry 31 (2010) A. Borrel, L. Regad, H. Xhaard, M. Petitjean, A-C. Camproux, Pock. Drug: A model for predicting pocket druggability that overcomes pocket estimation uncertainties; Journal of Chemical Information and Modeling (2015) Robert P Sheridan, Vladimir N Maiorov, M Katharine Holloway, Wendy D Cornell, Drug like Density : A Method of Quantifying the “ Bindability ” of a Protein Target Based on a Very Large Set of Pockets and Drug like Ligands from the Protein Data Bank Journal of Chemical Information and Modeling (2010) S. Pérot, O. Sperandio, M. A Miteva, A-C. Camproux, B. O Villoutreix, Druggable pockets and binding site centric chemical space: a paradigm shift in drug discovery, Drug Discovery Today (2010) 15

Promiscuous � Existence de « Drug promiscuous » : fixent plusieurs cibles � Sheridan cibles 2010, Haupt 2013 : une drug fixe en moyenne 7 � Poche promiscuous : qui fixe plusieurs ligand � Peu étudié alors que les données sont disponibles (MOAD HU, 2005) � Susceptibles d’être la cause d’effets secondaires � Intéressantes en pharmacologie lorsqu’une molécule cible plusieurs voies dans une pathologie 16

Caractérisation des poches promiscuous � Quelles sont les caractéristiques des poches promiscuous ? � Sont-elles présentes dans toutes les familles de protéines ? � Est-on capable de les prédire ? 17

Protocole MOAD Ligands Valides • 13 244 ligands • 24 834 protéines • 10 500 ligands • 23 241 protéines Alignement des protéines Clustering des ‘’monochaînes‘’ Estimations de toutes les poches • 6 788 chaînes • 1 947 clusters • 18 317 poches • 6 788 monochaînes Estimations des poches monochaînes • 6 682 poches 18 Clustering des poches Ligands « Drug. Like » • 6 186 ligands • 9 594 protéines Clustering des ligands