Neuromodulazione Vie di signalling accoppiate a Proteine G

Neuromodulazione

Vie di signalling accoppiate a Proteine G MODULAZIONE Gbg-DIPENDENTE DI CANALI IONICI GIRK VOCC ATTIVAZIONE DELLA CICLASI INIBIZIONE DELLA CICLASI Adenilato ciclasi Fosfolipasi C Rilascio di Ca 2+ PLC ESPRESSIONE GENICA Espressione genica

Recettori GABAB Sul terminale presinaptico: Inibizione delle correnti di Ca 2+ Riduzione del rilascio di trasmettitore Sulla cellula postsinaptica: Apertura di una conduttanza K+ (GIRK) Iperpolarizzazione (PPSI tardivo)

Aprendo canali GIRK postsinaptici i recettori GABAB mediano un PPSI lento

Recettori Metabotropici per il Glutammato (m. GLUR) Sul terminale presinaptico: Inibizione delle correnti di Ca 2+ Riduzione del rilascio di trasmettitore Sulla cellula postsinaptica: Attivazione della PLC Glutammato Glu m. GLUR Membrana neuronale K+ Pd. A VDCC PKC PIP 2 Ca 2+ vesc Glu Presinaptico PLC Proteina G attivata Ioni+ Reticolo endoplasmatico liscio Postsinaptico Ca 2+

Azione della Noradrenalina • L’Adrenalina o la NA legandosi ai recettori b-adrenergici innescano la via del c. AMP • L’effetto finale è un drammatico cambiamento della ICa di tipo L • Studi approfonditi mostrano che: – l’aggiunta di agonisti b R provoca ↑c. AMP nel tessuto cardiaco – l’aumento di ICa è mimato da agenti attivanti Gs, c. AMP, subunità catalitica della PKA, PDE/inibitori delle fosfatasi – L’effetto impiega 104 x di più della trasmissione sinaptica veloce (~5 s di latenza, si sviluppa nell’arco di 30 s)

Effetti di Whole-Cell e di singolo Canale AUMENTO DELLA CORRENTE DI BA 2+ ANDAMENTO TEMPORALE DELLA MODULAZIONE • no ↑ # canali L, no ↑ corr sing canale • ↑ Po di ciascun canale fosforilato

Attivazione dei recettori muscarinici M 2 • ACh rallenta la velocità del cuore e indebolisce la contrazione • M 2 R (muscolo cardiaco) • 2 azioni principali studiate: – Riduzione della ICa via Gi • L’effetto principale è sui canali L-type se la loro attività è stata incrementata dalla noradrenalina – Apertura dei canali GIRK • Particolarmente importante nel nodo SA delle cellule pacemaker • Si sviluppa molto più velocemente (30 -100 ms di latenza) di quanto I recettori b-adrenergici ↑ICa • Esperimenti di patch-clamp suggeriscono un meccanismo relativamente diretto

A Modello dell’attivazione proteina G-dipendente di un canale per il K+ B L’ACh iperpolarizza le cellule muscolari cardiache C L’ACh apre un canale del K+ Controll o ACh nel bagno – nessuna risposta ACh nella pipetta – aumento delle aperture • Effetto locale a livello di membrana della subunità bg, che si lega direttamente al canale GIRK e ↑ Po

Effetto della Noradrenalina nei Neuroni Controllo Noradrenalina glutammato Controllo Noradrenalina Controllo 8 -bromo c. AMP • Aumenta l’eccitabilità chiudendo canali del K A. Trasmissione sinaptica B. Iniezione di corrente C. Analoghi del c. AMP