Mecanismos efetores dos linfcitos T Vamos ver na

Mecanismos efetores dos linfócitos T Vamos ver na aula de hoje quais as funções dos linfócitos T. Para isto, temos inicialmente que relembrar como eles circulam pelo organismo, são células que estão continuamente recirculando entre o sangue e a linfa e por algum tempo ficam nos órgãos linfóides secundários onde eventualmente são apresentados ao antígeno pelas APC e transformam em LT efetores ou de memória , e continuam recirculando. A primeira questão é como os LT efetores sabem reconhecer onde fica o foco de infecção para então sair do sangue e migrar par ao tecido infectado e aí exercer sua função. A seguir vamos ver quais os mecanismos que cada tipo de LT tem a disposição para exercer sua função na defesa contra infecções.

Inicialmente vamos ver como os linfócitos T efetores vão exercer suas funções onde eles são necessários, isto é, no foco da infecção! Para isto eles saem do linfonodos pelo vaso linfático eferente que se comunica com a circulação sanguínea pela veia cava. Uma vez no sangue, os LT efetores aderem ao endotélio vascular próximo ao foco infeccioso pois este expressa moléculas de adesão para linfócitos T efetores que então aderem ao endotélio e migram através da junção entre as células endotelias até o foco da infecção pela ação de quimiocinas. . Migração e retenção de células T efetoras nos locais da infecção

Relembrando que os linfócitos estão continuamente recirculando entre o sangue e a linfa e portanto eles podem agir como “vigilantes” do organismo. Os linfócitos não ativados (LT naive) saem do sangue para o linfonodo pelas vênulas e se localizam no parênquima do órgão. Aí ficam por um tempo e caso o antígeno lhes seja apresentado por uma célula apresentadora (APC) eles se ativam, proliferam e diferenciam em linfócitos ativados (LT efetores) ou de memória. Então descolam do parênquima e saem do linfonodo pelos vasos linfáticos. Estes desembocam nos vasos sanguíneos na veia cava e assim os LT efetores caem na circulação sanguínea. O endotélio vascular próximo ao foco inflamatório/infeccioso expressa moléculas de adesão para linfócitos T efetores que então fazem a transmigração através do endotélio e alcançam o foco infeccioso por ação de quimiocinas. LT efetores expressam receptores para quimiocinas presentes no foco infeccioso e perdem receptores para Lselectina e expressam integrinas LT naive expressam Lselectina e receptores para quimiocinas presentes nos linfonodos.

Como os linfócitos T efetores localizam o foco de infecção? • Os linfócitos T efetores expressam altos níveis de integrinas (LFA 1 e VLA 4) e de receptores para algumas quimiocinas (CXCL 10) produzidas no foco de infecção. • Os linfócitos T efetores migram para o foco de infecção de modo independente do antígeno. • Os linfócitos T efetores específicos para antígenos presentes no foco de infecção ao reconhecerem o antígeno em APCs ficam retidos no local da infecção (por ligação a moléculas da matriz extracelular). • Os linfócitos T efetores que não são específicos para antígenos presentes no foco de infecção voltam para a circulação sanguínea (via vasos linfáticos) e continuam recirculando.

Como o LT CD 4+ efetor se diferenciar em Th 1, Th 2 ou Th 17 Se no momento que o linfócito T CD 4+ reconhece o antígeno que lhe é apresentado por uma APC ele estiver num ambiente inflamatório/infeccioso rico em IL 12 e IFN ele irá se diferenciar em LTh 1, se o ambiente for rico em IL 4 ele se diferencia em LTh 2, se for rico em IL 6 e TGFb ele irá se diferenciar em IL 17. O que determina o ambiente inflamatório é o tipo de infecção, bactérias intracelulares induzem a produção de IL 12 e IFN, enquanto que helmintos induzem IL 4 e infecções por fungos induzem muita IL 6. Estas citocinas vão induzir fatores de transcrição que determinam a diferenciação deste linfócitos em Th 1, Th 2 ou Th 17. Cada um destes linfócitos quando efetores ao encontrarem novamente o antígeno no foco infeccioso, vai produzir um padrão de citocinas diferente e portanto vai exercer uma função diferente, mais adequada contra infecção que iniciou a resposta imune.

A diferenciação em Th 1 necessita de IL-12 em Th 2 necessita de IL-4

Funções efetoras do Linfócito Th 1 Os linfócitos Th 1 são muito importantes na proteção contra BACTÉRIAS Intracelulares obrigatórias como Mycobaterias, Brucella, Legionella FUNGOS como Paraccoccideoides, Criptococcus PROTOZOÁRIOS exclusivamente intracelulares como Leishmanias

Como o linfócito Th 1 efetor ativa os macrófagos para eliminar patógenos intracelulares? Depois da interação do TCR do LTh 1 efetor específico para o antígeno apresentado pelo macrófago, o linfócito produz a citocina IFN-g. Além disso, o CD 40 do macrófago se liga com o CD 40 Ligante (CD 40 L) do LT h 1 efetor Estes dois sinais induzem forte ativação do macrófago aumentando sua produção de ROI e NO. Downloaded from: Student. Consult (on 29 April 2011 10: 55 PM) © 2005 Elsevier

Figure 8 -39

Quais as características de um macrófago ativado? Figure 8 -40 - Apresenta melhor os antígenos pois aumenta expressão de MHC e co-estimulatórias - Mata mais microorganismos fagocitados por aumento de produção de ROI e NO - Aumenta a inflamação por aumento da produção de das citocinas. TNF, IL 1 e IL 12

Funções efetoras de LTh 2 Linfócitos Th 2 são importantes na defesa contra helmintos. Linfócitos Th 2 efetores ao reconhecerem o antígeno em APCs produzem IL 4 e IL 5. A IL 4 induz a mudança de classe de anticorpos em linfócitos B que passam a produzir anticorpos Ig. E que são mais efetivos na defesa contra vermes. A IL 5 recruta e ativa os eosinófilos que são células capazes de matar por meio de seus grânulos citotóxicos. Além disso, a IL 4 estimula o peristaltismo e a formação de muco gastrointestinal que auxiliam na expulsão do verme. Além disso, os linfócitos Th 2 efetores, produzem a ctocina IL 10 que suprime a função dos macrófagos. • É importante salientar que os macrófagos além função microbicida tem importante função de reparo tecidual. O IFNg , TNFa e outra citocinas ativam a função microbicida. A IL 10 e TGFb ativam a função de reparo.

Funções efetoras de linfócitos Th 2 Anticorpos Ig. E contra Ag do verme se ligam em receptores para a região Fc na membrana do eosinófilo. Com a ligação do Ag do verme, o eosinófilo desgranula e mata o verme.

Anticorpos Ig. E promovem morte de helmintos por eosinófilos Figure 9 -34 Anticorpos Ig. E se ligam ao verme pela regiaõ Fab do anticorpo Eosinófilo se liga ao verme pela através do seu receptor para a região Fc da Ig. E A ligação cruzada dos receptores Fce induz a desgranulação do eosinófilo Receptor Fc e eosinófilo verme eosinófilo O verme morre por ação das enzimas dos eosinófilos

Mastócitos também tem receptor para Fc de anticorpos Ig. E os quais ficam ligados aos mastócitos. Quando o antígeno específico para este anticorpo se ligar a Ig. E no mastócito, a ligação cruzada dos receptores induz a sua desgranulação com a llberação da histamina contida nos grânulos e produção de mediadores lipídicos como prostaglandina e leucotrienos que promovem contração de músculo liso, geração de muco e inflamação que ajuda na expulsão de vermes intestinais. O mesmo tipo de mecanismo pode ocorrer nas reações alérgicas onde temos uma resposta Th 2 exacerbada contra antígenos ambientais. Figure 9 -35 part 2 of 2 * Consequencias = inflamação (alergia ou defesa contra vermes)

Se o microorganismos não for removido • Os linfócitos Th 1 efetores podem causar inflamação crônica por macrófagos ativados com formação de granulomas (tuberculose) • Os linfócitos Th 2 podem causar inflamação crônica por eosinófilos ativados, destruição tecidual e fibrose (asma alérgica)

Figure 8 -42

Funções efetoras dos linfócitos. Th 17 Os linfócitos Th 17 são importantes na defesa contra bactérias e fungos extracelulares porque eles induzem uma inflamação rica em neutrófilos devido principalmente a citocina IL 17 produzida por estas células. A IL 17 estimula a produção de neutrófilos pela medula óssea, induz a produção de quimiocinas que promovem a sua migração para o foco de infecção, e induzem a produção de peptídeos antimicrobianos chamados de defensinas. A IL 17 é importante na homeostase do epitélio do intestino e da pele. Em conjunto com os LTh 1, os LTh 17 estão envolvidos na patogênese da doença inflamatória intestinal, na psoríase , na artrite reumatóide, entre outras doenças.

Funções efetoras do linfócito CD 8+ O linfócito T CD 8+ é também conhecido com citotóxico O linfócito T CD 8+ só mata celulas infectadas ou tumorais depois que se transforma em CTLs eliminam microorganismos intra celulares matando as células infectadas CTLs matam células infectadas que expressam antígenos associados com móleculas de MHC classe I. As CTLs não são lesadas durante a morte dos alvos e nem as célula adjacentes porque uma sinapse altamente específica é formada na zona de contato entre a CTL e a célula alvo. A perforina é uma serina protease, homóloga a proteína C 9 do Complemento, que polimeriza na membrana da célula alvo formando poros por onde entram as granzimas. Estas podem ativar vários substratos, inclusive caspases que iniciam a morte apoptótica da célula alvo. CTLs também podem matar alvos por mecanismo independente de grânulos. As CTLs expressaamna membrana a proteína Fas ligante (Fas. L) a qual se liga ao receptor de morte Fas expresso em vários tipos celulares. Esta interção também resulta na ativação de caspases e consequente apoptose da células que expressam Fas.

Como o LT CD 8+ se transforma em CTL? - Por APCs ativadas que tem alta expressão de moléculas coestimulatórias - Por citocinas de LT CD 4+

Figure 8 -29

Figure 8 -35 A perforina facilita a entrada da granzima no citoplasma da célula alvo e as granzimas iniciam vias de apoptose