Maturao dos linfcitos B Na medula ssea os

Maturação dos linfócitos B.

Na medula óssea, os linfócitos B adquirem seus receptores clonais. Célula pluripotente Progenitor linfóide Linfócito B Linfócito T Célula NK Plasmócito Célula T efetora Progenitor mielóide ? Mastócito Basófilo Eosinófilo Monócito Neutrófilo Célula dendrítica Macrófago

Os anticorpos ou imunoglobulinas são os receptores clonais dos linfócitos B. Domínios globulares (moléculas da superfamília das imunoglobulinas)

VH CH 1 CH 2 CH 3 Cadeia pesada

VL CL Pontes dissulfídicas Cadeia leve k ou l

Região constante

Regiões variáveis

Sítios de ligação com o antígeno

As regiões que mais variam entre os anticorpos (regiões hipervariáveis) encontram-se no sítio de ligação com o antígeno.

Porção hidrofóbica

MATURAÇÃO E DIFERENCIAÇÃO DOS LINFÓCITOS B Medula óssea Periferia Célula indiferenciada Célula pré B Célula B madura Plasmócito (ou célula B de memória) Célula B ativada

O micro ambiente da medula óssea é importante para a maturação dos linfócitos B.

A Geração da diversidade dos anticorpos. Primeiro modelo: proposto por Paul Ehrlich no início do século passado.

Os genes de imunoglobulina organizam-se em fragmentos. Cadeia pesada V 1 -51 D 1 -27 J 1 -27 Cadeia leve l V 1 -40 J Cl 1 -7 Cadeia leve k V 1 -29 Linfócito B indiferenciado J 1 -5 Ck Cm Cd

A interação com células do estroma determina o rearranjo da cadeia pesada. IL-7 Kit DNA V 1 -51 D 1 -27 J 1 -27 Cm RNAm AAA SCF Proteína VCAM-1 VLA-4 Linfócito B indiferenciado Porção hidrofóbica Cd

A expressão da cadeia pesada m associada à leve substituta inibe o rearranjo do outro cromossômo (exclusão alélica). Cadeia m + leve substituta Linfócito pré-B

. . . e induz o rearranjo da cadeia leve k ou l. Cadeia leve l V 1 -40 V 1 -29 J Cl 1 -7 J 1 -5 Ck RNAm AAA Proteína Linfócito pré-B

A expressão da s. Ig. M inibe o rearranjo dos genes que codificam as outras cadeias leves. Cadeia leve l V 1 -40 J Cl 1 -7 Cadeia leve k V 1 -29 s. Ig. M J 1 -5 Ck RNAm AAA Proteína Linfócito B imaturo

Geração de diversidade das junções Imprecisões juncionais J V CCC TGG Pro-Trp CCC C GG Pro-Arg CCC CC G Pro-Pro CCC C TGG Sem leitura Adição de nucleotídeos N (Td. T) J V AGA CA T G A C TAC Arg-His-Asp-Tyr

Assim, cada linfócito B possui um único tipo de receptor que é diferente dos demais.

Elemento Imunoglobulina H K+ l Segmentos variáveis (V) 51 69 Segmentos de diversidade (D) ~30 0 raros - Segmentos J 5 5 Junções com nucleotídeos N ou P 2 (1) Segmentos D lidos nas 3 Maturação “frames”de afinidade Número de pares de genes V 3519 Diversidade juncional ~1013 Diversidade total ~1016

Os linfócitos B Ig. M+Ig. D- (imaturos) que reconhecem antígenos presentes na medula óssea são eliminados (seleção negativa)

Os linfócitos B maduros expressam Ig. M e Ig. D que possuem a mesma região variável. DNA VDJ Cm Cd s. Ig. D Transcrito primário s. Ig. M RNAm AAA Cadeia m Linfócito B maduro AAA Cadeia d

Os linfócitos B maduros saem da medula óssea e migram para os folículos linfóides (zona B).